Рис. 5.7. Сосуды большого и малого круга кровообращения - приложение действия доксазазина
Абсолютными показаниями к их использованию является гипертрофия предстательной железы (ГПЖ), данная группа может использоваться при нарушении толерантности к глюкозе и дислипидемиях. При лечении артериальной гипертензии названные препараты могут быть использованы в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Доксазазин ("Кардура", "Тонокардин", "Магурол") - селективный альфа-адреноблокатор; расширяет артериолы и вены, снижает ОПС и артериальное давление. Показан при артериальной гипертензии, ГПЖ. Применяют внутрь при артериальной гипертензии первоначально 1 мг/сут в утренние или вечерние часы, при необходимости через 1-2 нед увеличивают дозу до 2 мг 1 раз/сут, затем до 4 мг 1 раз/сут; максимальная доза - 16 мг/сут. Противопоказание: стеноз устья аорты. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия; головокружение, головная боль, утомляемость, астения. Иногда возникают отеки, сонливость, тошнота, ринит. Реже отмечаются дискомфорт в животе, понос, рвота. Доксазазин может вызвать возбуждение, тремор, сыпь, зуд. Возможно появление затуманенности зрения, носового кровотечения, гематурии, тромбоцитопении, пурпуры. Редко возникает лейкопения, гепатит, желтуха, холестаз, недержание мочи.
Гипотензивные препараты центрального действия (метилдопа, клонидин, моксонидин, гуанфацин), а также симпатолитик резерпин и некоторые другие алкалоиды раувольфии в настоящее время используются реже, чем ранее.
Преимуществом метилдопы является ее безопасность при бронхиальной астме, сердечной недостаточности, беременности, а также малое число осложнений при использовании суточных доз, не превышающих 1 г.
Существенным недостатком клонидина является опасность гипертензивного криза при внезапном прекращении приема препарата.
Гуанфацин ("Эстулик") стимулирует постсинаптические альфа2-адренорецепторы в продолговатом мозге, угнетает сосудодвигательный центр, уменьшает симпатическую активность, снижает артериальное давление и ЧСС. Показание: артериальная гипертензия. Применяется внутрь: начальная доза 0,5-1 мг 1 раз/сут (лежа в постели, на ночь), при необходимости можно увеличивать дозу на 0,5-1 мг/нед, максимальная суточная доза - 6 мг в один прием на ночь (реже - в два приема).
Побочные эффекты: сухость во рту, слабость, сонливость, заторможенность. Иногда возникает ортостатическая гипотензия, брадикардия, задержка жидкости, синдром Рейно. Возможны головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, сыпь, тошнота, запор. Редко развивается импотенция, снижается либидо. Противопоказания: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, АВ-блокады, депрессия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий, беременность, кормление грудью.
Прием препарата может повлиять на выполнение работ, требующих концентрации внимания (вождение автомобиля).
Через 2-7 дней после прекращения приема препарата возможно развитие синдрома отмены.
Селективные агонисты имидазолиновых l1-рецепторов моксонидин, рилменидин и аналогичный клонидину препарат гуанфацин могут быть полезны в случаях, когда использовать стандартное лечение (тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов) нельзя или оно недостаточно эффективно.
Вазодилататоры считают эффективными препаратами, особенно при использовании в комбинации с бета-адреноблокаторами и тиазидными диуретиками.
Артериальные и венозные вазодилататоры - препараты миотропного действия (миотронные средства) - представлены препаратами нескольких труни.
1. Средства, влияющие на ионные каналы:
а) блокаторы кальциевых каналов: нифедипин ("Фенигидин"), дилтпиазем, верапамил, амлодипин ("Порваск", "Нормодипин", "Кардилопин"), фелодипин);
б) активатор калиевых каналов: миноксидил ("Косилон"),
2. Донаторы оксида азота (NO): нитропруссид натрия ("Нанипрус"),
3. Разные препараты: гидралазин, бендазол ("Дибазол"), магния сульфат.
Блокаторы кальциевых каналов препятствуют перемещению ионов кальция через кальциевые каналы 1-типа. Они воздействуют на кардиомиоциты (уменьшают сократимость миокарда), клетки проводящей системы сердца (подавляют образование и проведение электрических импульсов), гладкомышечные клетки сосудов (снижают тонус коронарных и периферических сосудов). Направленность действия блокаторов кальциевых каналов представлена на рис. 5.8.
Рис. 5.8. Направленность действия блокаторов кальциевых каналов
Абсолютными показаниями для назначения блокаторов кальциевых каналов при артериальной гипертензии являются систолическая гипертензия, пожилой возраст больных, сопутствующая стенокардия. Относительным показанием могут быть сопутствующие поражения периферических сосудов.
Верапамил ("Изоптин", "Финоитин") используют для лечения стенокардии, артериальной гипертензии и нарушений ритма сердца. Он снижает сердечный выброс (оказывает наиболее выраженное негативное инотропное действие), ЧСС, может замедлить АВ-проводимость. Препарат способен усугубить сердечную недостаточность и нарушения проводимости, в высоких дозах может вызвать артериальную гипотензию и не должен использоваться в комбинации с бета-адреноблокаторами. Наиболее частое побочное действие - запоры.
Дилтиазем ("Дильцем", "Тиакем", "Кардил") эффективен при большинстве форм стенокардии. Длительно действующие формы препарата используют для лечения артериальной гипертензии. Можно применять в случаях, когда бета-адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны.
Дилтиазем дает менее выраженный отрицательный инотропный эффект по сравнению с верапамилом, значимое уменьшение сократимости миокарда возникает редко, однако из-за риска брадикардии его с осторожностью следует использовать в сочетании с бета-адрсноблокаторами.
Нифедипин ("Нифедикап", "Фенигидин", "Коринфар", "Нифелат адалат СЛ", "Кордафлекс", "Кордипин-ретард", "Нифегексал", "Нифекард ХЛ") расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и расширяет коронарные и периферические артерии. Препарат оказывает более выраженное действие на сосуды и меньшее - на сердце (по сравнению с верапамилом) и не обладает антиаритмической активностью. Отрицательному инотропному эффекту нифедипина противостоит уменьшение нагрузки на миокард за счет снижения ОПСС. Препараты нифедипина короткого действия не рекомендуют для лечения стенокардии или длительного лечения артериальной гипертензии, поскольку их использование может сопровождаться непредсказуемыми изменениями артериального давления и рефлекторной тахикардией.
Амлодипин ("Норваск", "Нормодипин", "Кардилопин") и фелодипин ("Плендил", "Фелодип") сходны с нифедипином, но практически не снижают сократимости миокарда. Они имеют бомльшую продолжительность действия и могут назначаться 1 раз/сут.
Нифедипин (кроме короткодействующих препаратов), амлодилин и фелодипин используют для лечения артериальной гипертензии и стенокардии. Все они оказывают выраженное положительное действие при формах стенокардии, обусловленных спазмом коронарных артерий.
Лацидипин ("Сакур") сходен с нифедипином, но используется только для лечения артериальной гипертензии.
Нимодипин сходен с нифедипином, но расслабляет в основном гладкую мускулатуру артерий головного мозга. Его использование ограничивается предотвращением спазма сосудов после субарахноидального кровоизлияния.
Наиболее частые побочные эффекты производных дигидропиридина связаны с вазодилатацией (прилив жара и головная боль, уменьшающаяся через несколько дней, также отеки лодыжек, которые только частично уменьшаются при назначении диуретиков). Не рекомендуется назначать производные дигидропиридина при нарушении сократительной дисфункции миокарда.
Активатор калиевых каналов (миноксидил), донатор оксида азота (нитропруссид натрия)используют в редких случаях, например, когда для купирования тяжелого гипертензивного криза необходимо парентеральное введение.
К разным препаратам миогропного действия относятся гидралазин, бендазол, магния сульфат.
Магния сульфат при парентеральном введении оказывает седативное, диуретическое, сосудорасширяющее, противосудорожное, антиаритмическое, гипотензивное, спазмолитическое действие. В больших дозах он угнетает нервно-мышечную передачу, расслабляющее матку, снотворное действие, подавляет дыхательный центр. Mg2+ регулирует обменные процессы, мсжпсйрональную передачу и мышечную возбудимость, препятствует поступлению Са2+ через пресинаптическую мембрану, снижает повышенное артериальное давление, усиливает диурез. Противосудорожное действие - Mg2+ уменьшает высвобождение ацетилхолина из нервно-мышечных синапсов, подавляя при этом нервно-мышечную передачу, оказывает прямое угнетающее действие на центральную нервную систему. Антиаритмическое действие - Mg2+ снижает возбудимость кардиомиоцитов, восстанавливает ионное равновесие, стабилизирует клеточные мембраны, нарушает ток Na+, медленный входящий ток Са2+ и односторонний ток К+. Кардионротекторный эффект обусловлен расширением коронарных артерий и агрегации тромбоцитов. Токолитическое действие - Mg2+ угнетает сократительную способность миометрия (снижение поглощения, связывания и распределения Са2+ в клетках гладкой мускулатуры), усиливает кровоток в матке в результате расширения ее сосудов.
Системные эффекты развиваются почти мгновенно после внутривенного и через 1 ч после внутримышечного введения. Длительность действия при внутривенном введении - 30 мин, при внутримышечном - 3-4 ч. При приеме внутрь оказывает желчегонное и слабительное действие. Желчегонный эффект является проявлением рефлекторного действия на рецепторы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Слабительное действие связано с тем, что из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике в просвете кишки создается высокое осмотическое давление. Происходит накопление воды в кишечнике. Содержимое кишечника разжижается, перистальтика усиливается. Является антидотом при отравлениях солями.
Бендазол ("Дибазол") оказывает сосудорасширяющее, спазмолитическое, иммуностимулирующее действие. Непосредственно расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов (относится к спазмолитикам миогропного действия). Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге. Иммуностимулирующая активность связана с регуляцией соотношения концентраций цГМФ и цАМФ в иммунных клетках (повышает содержание цГМФ). Это приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов. Иммунокомпетентные клетки выделяют факторы взаимного регулирования. Усиливаются иммунные реакции. Бендазол понижает артериальное давление за счет уменьшения сердечного выброса и расширения периферических сосудов. Обладает непродолжительным (2-3 ч) и умеренным гипотензивным эффектом, хорошо переносится. Вызывает расширение (непродолжительное) мозговых сосудов и поэтому особенно показан при формах гипертонической болезни, обусловленных хронической гипоксией мозга из-за местных нарушений кровообращения (склероз церебральных артерий). Оказывает благоприятное действие при периферическом параличе лицевого нерва.
Папаверин ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ), вызывает накопление в клетке циклоаденозинмонофосфата и снижение содержания Са2+; снижает тонус и расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (ЖКТ, дыхательной и мочеполовой системы) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. Действие на ЦНС выражено слабо. В больших дозах производит седативный эффект. Показания к применению - спазм гладких мышц: органов брюшной полости при холецистите, спастическом колите, почечной колике. Папаверин применяется при спазме периферических сосудов; сосудов сердца (стенокардия). Возможно применение при бронхоспазме.
Гидралазин обычно применяют в сочетании с бета-адреноблокаторами и диуретиками, при изолированном использовании вызывает тахикардию и задержку жидкости. При дозах менее 100 мг/сут побочные явления возникают редко. Описаны случаи системной красной волчанки.
Рассмотрим побочные действия гипотензивных препаратов, учитывая особенности действия.
Ингибиторы АПФ.
1. Быстрое снижение артериального давления (особенно у больных, продолжающих принимать диуретики), поэтому первую дозу препарата следует дать перед сном. У пациентов, уже получающих высокие дозы петлевых диуретиков (например, фуросемид 80 мг/сут и больше), после первой дозы ингибиторов АПФ может возникнуть выраженная артериальная гипотензия. Лечение ингибиторами АПФ следует начинать с очень низкой дозы (например, каптоприл 6,25 мг) при соблюдении постельного режима под тщательным наблюдением врача в условиях, когда имеются возможности лечения выраженной артериальной гипотензии. Дозу препаратов следует постепенно увеличивать постепенно.
2. Гинеркалиемия (калийсберегающие диуретики и препараты калия должны быть отменены перед назначением ингибиторов АПФ).
3. Антагонист конвертирующего фермента - каптоприл - способен вызывать нейтропению, агранулоцитоз, а также анорексию, полиурию, острую почечную недостаточность, холестатическую желтуху.
Побочные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, незначительные. Может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно у больных с гиповолемией (например, принимающих высокие дозы диуретиков), возможна гиперкалиемия.
Периферические симпатолитики, бета-АБ (пропранолол) вызывают брадикардию, сердечную недостаточность, со стороны ЖКТ - язву, возможна депрессия кроветворения, со стороны ЦНС - депрессии, галлюцинации, органические поражения мозга, преходящие нарушения слуха.