Антациды в современной терапии кислотозависимых заболеваний
О.Н. Минушкин, Г.А. Елизаветина
В настоящее время к кислотозависимым заболеваниям относят не только те, при которых соляная кислота выступает как реализующий фактор, но и заболевания, при которых соляная кислота поддерживает течение (прогрессирование) болезни, и в лечении которых без блокады секреции (или связывания кислоты) обойтись нельзя. Все кислотозависимые заболевания условно можно разделить на три группы:
I группа:
* язвенная болезнь желудка;
* язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки;
* гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
* синдром Золлингера-Эллисона;
* язва при гипертиреозе.
II группа:
* рефлюкс-гастрит;
* НПВП-гастропатия;
* панкреатит (острый, обострение хронического).
III группа:
* еще четко не обозначенная, но включающая кишечные расстройства при синдроме Золлингера-Эллисона, язвенной болезни и др.
В лечении этих расстройств основное значение имеет блокада продукции соляной кислоты.
В целом представление о кислотозависимых заболеваниях начало формироваться более 100 лет назад, тогда же были открыты и основные стимуляторы желудочной секреции. Однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 50 лет назад, а наиболее эффективные средства, блокирующие "протонную помпу", - только в последние годы.
Сравнительно недавно также удалось уточнить роль Helicobacter pylori в генезе язвенной болезни. В связи с этим изменилась и тактика лечения этого заболевания. Было принято решение о проведении эрадикационного лечения - сначала Амстердамской гастроэнтерологической ассоциацией в 1994 г., затем Европейской (Маастрихт-I, 1996) и Российской (1997). Европейская ассоциация в 2000 г. (Маастрихт-II) провела коррекцию рекомендаций.
Таким образом, на сегодняшний день в соответствии с современными представлениями о патогенезе заболевания медикаментозное лечение базируется на двух основных подходах:
1) эрадикационной медикаментозной терапии в случае обнаружения инфекции Helicobacter pylori и
2) эффективное подавление желудочной кислотной продукции современными антисекреторными препаратами.
Причем следует отметить, что причинная связь язвенной болезни и Helicobacter pylori (более 90%) поначалу казалась очень тесной. Результаты последних широкомасштабных исследований в разных странах мира показали, что на долю язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, приходится 70-80% дуоденальных язв и 50-60% язв желудка. Это вновь заставляет говорить о многогранности патогенетических механизмов повреждения желудочно-кишечного тракта, а комплексную терапию рассматривать как основу лечения этих повреждений. В настоящее время доказано, что рубцевание язвы происходит во всех случаях, когда удается поддержать показатели внутрижелудочного рН>3,0 в течение 18 ч на протяжении суток.
Перечень препаратов, применяемых в настоящее время для базисной (т.е. направленной на подавление кислотно-пептической агрессии) терапии язвенной болезни, представлен четырьмя группами средств:
1) блокаторы Н2-рецепторов гистамина;
2) ингибиторы помпы париетальных клеток желудка;
3) антихолинергические средства;
4) антацидные препараты.
Эти препараты различаются между собой по силе и продолжительности воздействия, направленного на повышение внутрижелудочного рН, однако поскольку уровень кислотопродукции у разных больных неодинаков, они нуждаются в разной степени подавления кислотной продукции. При выборе того или иного лекарственного средства для лечения язвенных поражений необходимо учитывать не только показатель интенсивности кислотообразования, но и стадию течения язвы. В настоящее время выделяют 4 стадии язвы. Для первой (продолжительность составляет 48-72 ч) характерен прорыв "защитного барьера" на ограниченном участке слизистой оболочки; при этом наблюдается максимальное воздействие агрессивных факторов, обусловливающих распространение язвенного дефекта в глубину и ширину. На второй стадии, носящей название стадии "быстрой регенерации" и продолжающейся около 2 нед, агрессивные факторы вновь приходят в равновесие с защитными. На этой стадии язва характеризуется наличием некротических масс, часто поврежденными сосудами, выраженным отеком слизистой оболочки с лимфо- и капилляростазом в ней. В зону повреждения привлекаются макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки. Основными биологически активными факторами, действующими на этой стадии заболевания, являются факторы роста. Язва очищается от продуктов распада, начинаются интенсивные процессы коллагенообразования и регенерации эпителия, эндотелия и других клеточных структур. Эти процессы требуют значительных энергетических затрат, о чем свидетельствует интенсивный синтез ДНК, фиксируемый уже через 12 ч после начала формирования язвы.
На третьей стадии (медленной регенерации, или позднего заживления) длительностью около 3-4 нед усиливается активность иммунной системы, продолжают активно действовать факторы роста и ферментно-гормональные факторы; при этом завершается эпителизация язвы, начинаются дифференциация клеток и их функциональное созревание.
В четвертой стадии (стадии "функциональной зрелости"), длительность которой трудно определить, продолжается, а иногда и завершается восстановление функциональной активности слизистой оболочки. От завершенности этой стадии зависит продолжительность и стабильность ремиссии (редко, часто, умеренно, непрерывно рецидивирующий типы течения язвенной болезни или выздоровление).
Выделение стадий течения язвы является важным достижением последнего времени, показавшим, что ульцерогенез является стандартным для язв разного генеза, а заживление язвы идет по своим законам, мало или совсем не зависящим от патогенеза. Второй важный аспект стадийности язвы заключается в том, что, зная их и понимая, какие процессы преобладают в каждой стадии, можно использовать лекарственные препараты или иные воздействия, направленные на стимуляцию конкретных механизмов заживления, или восполнить недостающие факторы, замедляющие или делающие неполноценной регенерацию слизистой оболочки.
Вторым наиболее распространенным кислотозависимым заболеванием является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Морфологическую сущность ее составляют дегенеративные изменения пищевода, обусловленные забросом и длительной экспозицией в нем желудочного (а в случае резецированного желудка - дуодунально-панкреатического) содержимого. В развитии ГЭРБ важную роль играют снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, нарушение пищеварительной перистальтики и механизмов очищения пищевода от соляной кислоты (в случаях резецированного желудка - от желчных кислот и лизолецитина), снижение резистентности слизистой оболочки пищевода к ацидопептическому повреждению.
Определенное значение имеет увеличение объема желудочного содержимого за счет гиперсекреции, большого количества пищевого химуса и замедления опорожнения из-за нарушения функции выходного отдела желудка или органических препятствий. Нарушение желудочного пассажа может быть связано и с повышением внутрибрюшного давления. В лечении ГЭРБ предложены и используются различные схемы: поэтапно возрастающая терапия; поэтапно уменьшающаяся активность лечения - до фиксации клинико-морфологической ремиссии. В основе патогенеза рефлюкс-эзофагита и повреждения слизистой оболочки, связанного с приемом нестероидных противовоспалительных средств, реализующим фактором являются кислоты (желчные и соляная), но в одном случае - в связи с дуоденогастральным рефлюксом, в другом - за счет снижения синтеза простагландинов, нарушения факторов защиты, что заметно облегчает реализацию агрессивных факторов.
Какое же место должны занимать антацидные препараты в современных схемах лечения кислотозависимых заболеваний?
Традиционно все антациды делят на всасывающиеся и невсасывающиеся.
К всасывающимся антацидам относятся:
* натрия гидрокарбонат (сода - NaHCO3);
* магния окись (жженая магнезия);
* магния карбонат основной - смесь Mg(OH)2, 4MgCO3, H2O;
* кальция карбонат основной - СаСО3;
* смесь Бурже (сернокислый Na, фосфорнокислый Na, бикарбонат Na);
* смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);
* смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).
Они нейтрализуют соляную кислоту, но их действие весьма непродолжительно; всасываясь, они могут существенно влиять на обмен электролитов. Часть из них обладает феноменом "рикошета", т.е. стимулирует желудочную секрецию, поэтому их использование носит симптоматический характер для купирования тех или иных симптомов желудочной дискинезии, а прием носит разовый характер.
Невсасывающиеся антациды обладают большей буферной (нейтрализующей) емкостью. Продолжительность их действия достигает 2,5-3 ч. Они подразделяются на три группы:
1) алюминиевая соль фосфорной кислоты (наиболее яркий представитель - фосфалюгель);
2) алюминиево-магниевые антациды (на отечественном рынке их представляют алмагель нео, маалокс, магалфил, протаб, тальцид);
3) алюминиево-магниевые препараты с добавлением алгината (наиболее яркий представитель этой группы - топалкан).
Препараты третьей группы весьма активно используются при различных клинических формах рефлюксной болезни. Вторым очень важным свойством антацидных препаратов является их протективный эффект, связанный со стимуляцией синтеза простагландинов. Открытие этого феномена явилось очень важным фактором, повысившим интерес клиницистов к использованию антацидов. Третьим важным свойством антацидов является их способность к связыванию желчных кислот и лизолецитина, не уступающая холестирамину. И наконец, как выяснилось в последнее время, они обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым локально репаративно-регенеративные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез.
Эти важные открытия вновь усилили интерес к антацидным препаратам. Появились работы (О.Н.Минушкин и соавт., 1996, 1998, 2001; А.А.Шептулин и соавт., 1996; Е.С.Рысс, Э.Э.Звартау, 1998; В.Т.Ивашкин и соавт., 2002; А.В.Охлобыстин, 2002), в которых вновь делается попытка показать и определить место антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний.
Исходя из рассмотренных представлений о патогенезе основных форм кислотозависимых заболеваний представляется целесообразным определить место антацидных препаратов в их лечении.
Еще в 1990 г. Tytgat и соавт., проанализировав ГЭРБ, предложили использовать антациды в лечении I и II стадий болезни в виде монотерапии. Другие стадии болезни требуют иного подхода и, как правило, комплексного воздействия. В аналитическом обзоре (О.Н.Минушкин и соавт., 1998) проанализирована эффективность лечения 206 больных ГЭРБ разного возраста и разных стадий. Подтверждена эффективность монотерапии на ранних стадиях, особенно у больных пожилого и старческого возраста и у детей. В этих случаях антацидам следует отдавать предпочтение. В ряде работ эффективность антацидов сравнивали с действием блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Показана высокая эффективность антацидов, не уступающая блокаторам Н2-рецепторов гистамина как по купированию клинических проявлений диспепсии, так и по динамике морфологического субстрата, что в первую очередь связано с протективным эффектом действия.
Если говорить о язвенной болезни, то нет никакого сомнения в том, что в случаях, когда заболевание ассоциировано с Helicobacter pylori, лечение должно начинаться с эрадикации Helicobacter pylori, а в дальнейшем должна быть продолжена терапия блокаторами секреции до рубцевания язвы. В этой ситуации антацидные препараты могут быть использованы в двух случаях:
1) при отмене блокаторов секреции с целью предотвращения феномена "рикошета";
2) когда язва демонстрирует элементы резистентности рубцевания, антациды могут быть добавлены, учитывая их протективный эффект и эффект фиксации факторов роста с целью стимуляции клеточной регенерации и ангиогенеза.
Если язва не ассоциирована с Helicobacter pylori, то антациды могут быть использованы и в виде монотерапии (когда речь идет о небольших, до 8 мм, дуоденальных язвах, у больных с коротким язвенным анамнезом) и в виде комбинированной терапии, когда протективный эффект необходим; особые показания имеются к введению антацидов в комплекс лечения у больных с длительно не заживающими язвами (используя феномен фиксации факторов роста).
Определенное место антациды должны занять в педиатрической практике, так как детская патология развивается в растущем организме с "незавершенным" гормональным статусом, неустойчивой секрецией и моторикой и несовершенной системой кровоснабжения. В двух наших работах (О.Н.Минушкин и соавт., 1996, 1998) проанализированы результаты лечения 433 детей в возрасте от 6 до 15 лет (патология - эрозивный гастрит, дуоденит, рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь). Показано, что невсасывающиеся алюминий/магнийсодержащие антациды у детей являются эффективным средством лечения и профилактики "кислотозависимой" патологии. Они должны рассматриваться в качестве средства базисной терапии, так как обладают двойным механизмом действия (сочетание цитопротективной активности и способности нейтрализовывать соляную кислоту). При этом риск развития побочных эффектов оказывается минимальным (не влияют прямо на моторно-эвакуаторную функцию кишечника, не вызывают вторичного увеличения желудочной секреции, метаболический алкалоз). Препараты хорошо переносятся. Если же требуется (из-за недостаточного эффекта) сочетанное лечение с использованием блокаторов секреции и прокинетиков, то их доза может быть значительно меньше.
В лечении рефлюкс-гастрита невсасывающиеся антациды являются препаратом выбора, так как они ингибируют желчные кислоты и лизолецитин, являющиеся основным повреждающим фактором.