Статья: Анализ эпидемиологических исследований взаимосвязи холангиокарциномы и печеночных трематодозов

В исследовании «случай - контроль», проведенном в 2009-2012 гг., повторно получены данные о возрастании риска ХК у пациентов с отягощенным наследственным онкологическим анамнезом и повышением уровня иммуноглобулинов класса G к O. viverrini. Употребление алкоголя более 3 раз в неделю и недостаточно термически обработанного мяса (говядина, свинина) также связано с повышением риска ХК [48].

Важно отметить, что, по данным департамента здравоохранения США, более 700 ветеранам войны во Вьетнаме установлен диагноз ХК за последние 15 лет. При исследовании 50 образцов сыворотки крови в 20% из них обнаружены антитела к O. viverrini. Заражение могло произойти при употреблении сырой или недостаточно термически обработанной речной рыбы в годы пребывания в эндемичном регионе Юго-Восточной Азии. Многолетнее бессимптомное течение инвазии привело к развитию рака желчных протоков, диагностированного на последней стадии заболевания [49, 50].

АССОЦИАЦИЯ ХОЛАНГИОКАРЦИНОМЫ И ИНВАЗИИ C. SINENSIS

Нами проанализировано шесть полнотекстовых публикаций, касающиеся эпидемиологической взаимосвязи ХК и инвазии C. sinensis (см. таблицу). Согласно данным официальной статистики, инвазия печеночной трематодой C. sinensis наиболее распространена в Китае, Тайване, Корее, Японии, Вьетнаме. В Азии это самый распространенный человеческий трематодоз: более 15 млн человек инфицированы, а 200 млн подвержены постоянному риску заражения [51]. Самая высокая заболеваемость регистрируется в Китае - около 13 млн человек, что составляет 85% от общего числа случаев [52, 53].

Первые значимые эпидемиологические исследования, выполненные в Южной Корее (см. таблицу), показали увеличение риска развития ХК у пациентов с положительным C. sinensis статусом [54, 55]. Исследование «случай - контроль», проведенное в 1990-1993 гг., показало, что обнаружение яиц C. sinensis в кале и злоупотребление алкоголем являются наиболее значимыми факторами риска ХК [56].

По данным исследования «случай - контроль», проведенного в 2000-2004 гг. в г. Сеуле, инвазия C. sinensis является значимым фактором риска для развития внутрипеченочной ХК. Повышают риск развития ХК также вирусный гепатит В, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, холелитиаз и кисты холедоха [57].

В ходе исследования «случай - контроль», проведенного в 2003-2004 гг. в том же регионе, обнаружено, что употребление в пищу сырой пресноводной рыбы и положительный серологическое исследование на C. sinensis связаны с повышенным риском ХК. Значимыми факторами риска для дистальной внепеченочной ХК являются рентгенологические признаки C. sinensis и употребление в пищу сырой пресноводной рыбы в анамнезе [58].

В исследовании «случай - контроль», проведенном в 2011 г. в Китае, выявлена ассоциация между внутрипеченочной ХК и инвазией C. sinensis, а также холелитиазом хроническим вирусным гепатитом B и циррозом печени [15].

АССОЦИАЦИЯ ХОЛАНГИОКАРЦИНОМЫ И ИНВАЗИИ O. FELINEUS

В настоящее время в РФ не проведено значимых эпидемиологических многоцентровых исследований, позволяющих установить взаимосвязь между ХК и инвазией O. felineus. Согласно пилотным данным анализа официальной медицинской статистики, заболеваемость раком печени и желчных протоков в России составляет около 4,8 случая на 100 тыс. населения ежегодно. Проведенное нами пилотное аналитическое исследование официальных данных медицинской статистики во всех субъектах Российской Федерации за период 2011-2013 гг. продемонстрировало статистически значимую зависимость между показателями заболеваемости инвазией О. felineus и злокачественными новообразованиями гепато- билиарной системы. Так, заболеваемость онкопатологией гепатобилиарной зоны статистически значимо выше в субъектах с высоким уровнем поражения населения описторхозом (> 50 случаев на 100 тыс. ) [17].

В настоящее время опубликованы результаты ряда отечественных исследований, выполненных а основании материалов аутопсий и хирургических протоколов, отражающих канцерогенный потенциал О. felineus. Так, из 1 170 пациентов, проходивших обследование и лечение по поводу различных хирургических осложнений опистор- хоза в Томском зональном гепатологическом центре за период 1980-2000 гг., у 13% (n = 152) выявлен рак органов гепатопанкреатодуоденальной области: печени и желчных протоков (61 пациент), желчного пузыря (15 пациентов), большого дуоденального сосочка (10 больных) и поджелудочной железы (66 больных) [34]. При исследовании материалов аутопсий 44 умерших в результате онкологического заболевания печени в 80% случаев установлена ХК, в 20% - гепатоцел- люлярная карцинома [59].

В 2019 г. опубликованы два случая ХК у пациентов с хроническим описторхозом, вызыванным трематодой O. felineus. В обоих случаях пациенты в течение многих лет проживали в эндемичном по инвазии регионе, занимались рыболовством и употребляли сырую и недостаточно термически обработанную рыбу семейства карповых. Пациентам ранее выставлен диагноз инвазии O. felineus, но лечение празиквантелом они не получали. Оба пациента имели неспецифические симптомы при клинической манифестации ХК на стадии, когда уже произошли серьезные патологические изменения, и умерли в результате полиорганной недостаточности в течение 6 мес после верификации диагноза ХК [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, печеночные трематоды O. vi- verrini и C. sinensis ассоциированы с развитием холангиоцеллюлярного рака и являются значимыми биологическими канцерогенами. O. felineus по-прежнему остается биологическим агентом с недоказанной канцерогенностью для человека в связи с отсутствием эпидемиологических данных. Однако существующие экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о значительном канцерогенном потенциале трематоды O. felineus.

Таблица

Эпидемиологические исследования, оценивающие риск развития холангиокарциномы на фоне инвазии 0. viverrini и С. sinensis

В этой связи проведение эпидемиологического многоцентрового исследования для установления взаимосвязи данного трематодоза и холангиокар- циномы у населения эндемичных регионов имеет приоритетное значение. Результаты исследования необходимы для рекомендаций в отношении скрининговых программ ранней диагностики ХК и в целом профилактики и лечения онкологических заболеваний гепатобилиарной системы, социально значимых для эндемичных по опистор- хозу регионов Российской Федерации.

ЛИТЕРАТУРА

1. London School of Hygiene & Tropical Medicine. In electronic version of the atlas: Global Atlas of Helminth Infections. URL: www.thiswormyworld.org/worms/glob- al-burden [Accessed October 2015].

2. Schuster R.K. Opisthorchiidosis - a review. Infect Disord Drug Targets. 2010; 10 (5): 402-415. DOI: 10.2174/ 187152610793180902.

3. Armignacco O., Caterini L., Marucci G., Ferri F., Bernardini G., Natalini Raponi G., Ludovisi A., Bossh T., Gomez Morales M.A., Pozio E. Human Illnesses Caused by Opisthorchis felineus flukes, Italy. Emerging Infectious Diseases. 2009; 14 (12): 1902-1905. DOI: 10.3201/ eid1412.080782.

4. Pozio E., Armignacco O., Ferri F., Gomez Morales M.A. Opisthorchis felineus, an emerging infection in Italy and its implication for the European Union. Acta Trop. 2013; 126 (1): 54-62. DOI: 10.1016/j.actatropica.2013.01.005.

5. Tselepatiotis E., Mantadakis E., Papoulis S., Vassalou E., Kotsakis P., Samonis G. A Case of Opisthorchis felineus infestation in a Pilot from Greece. Infection. 2003; 31 (6): 430-432. DOI: 10.1007/s15010-003-3225-z.

6. Marcos L.A., Terashima A., Gotuzzo E. Update on hepatobiliary flukes: fascioliasis, opisthorchiasis and clonorchiasis. Curr. Opin. Infect. Dis. 2008; 21 (5): 523-530. DOI: 10.1097/QCO.0b013e32830f9818.

7. Petney T.N., Andrews R.H., Saijuntha W., Wenz-Mьcke A., Sithithaworn P. The zoonotic, fish-borne liver flukes Clo- norchis sinensis, Opisthorchis felineus and Opisthorchis viverrini. Int. J. Parasitol. 2013; 43: 1031-1077. DOI: 10.1016/j.ijpara.2013.07.007.

8. Ogorodova L.M., Fedorova O.S., Sripa B., Mordvinov V.A., Katokhin A.V., Keiser J., Odermatt P., Brindley P.J., May- boroda O.A., Velavan T.P., Freidin M.B., Sazonov A.E., Saltykova I.V., Pakharukova M.Y., Kovshirina Y.V., Ka- loulis K., Krylova O.Y., Yazdanbakhsh M. Opisthorchiasis: An Overlooked Danger. PLoS Negl. Trop. Dis. 2015; 9 (4): e0003563. DOI: 10.1371/journal.pntd.0003563.

9. Lim M.K., Ju Y.H., Franceschi S., Oh J.K., Kong H.J., Hwang S.S., Park S.K., Cho S.I., Sohn W.M., Kim D.I., Yoo K.Y., Hong S.T., Shin H. Clonorchis sinensis infection and increasing risk of cholangiocarcinoma in the Republic of Korea. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006; 75 (1): 93-96. DOI: 10.4269/ajtmh.2006.75.93.

10. Shin H.R., Oh J.K., Masuyer E., Curado M.P., Bouvard V., Fang Y.Y., Wiangnon S., Sripa B., Hong S.T. Epidemiology of cholangiocarcinoma: an update focusing on risk factors. Cancer Sci. 2010; 101 (3): 579-585. DOI: 10.111l/j.1349-7006.2009.01458.x.

11. WHO. International Agency for Research on Cancer IARC Biological agents. A review of human carcinogens. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans; 2012; 100B; 100: 441. DOI: 10.4135/9781412963855.n637.

12. Bridgewater J., Galle P.R., Khan S.A., Llovet J.M., Park J.W., Patel T., Pawlik T.M., Gores G.J. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic chol- angiocarcinoma. Journal of Hepatology. 2014; 60: 1268-- 1289. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.01.021.

13. Bragazzi M.C., Carpino G., Venere R., Semeraro R., Gentile R., Gaudio E., Alvaro D. Cholangiocarcinoma: epidemiology and risk factors. Translational Gastrointestinal Cancer. 2012; 1: 21--32. DOI: 10.3978/j.issn.2224- 4778.2011.11.04.

14. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.B. Cancer incidence in five continents. Volume VIII: Lyon International Agency for Research on Cancer. 2002; 3: 1--781.

15. Peng N.F., Li L.Q., Qin X., Guo Y., Peng T., Xiao K.Y., Chen X.G., Yang Y.F., Su Z.X., Chen B., Su M., Qi L.N. Evaluation of risk factors and clinicopathologic features for intrahepatic cholangiocarcinoma in Southern China: a possible role of hepatitis B virus. Ann. Surg. Oncol. 2011; 18: 1258--1266. DOI: 10.1245/s10434-010-1458-5.

16. Прохоров Б.Б. Заболеваемость населения. Инфекционные болезни: биогельминтозы. Описторхоз. В эл. версии атласа: Окружающая среда и здоровье населения России. URL: http://www.sci.aha.ru/ATL/ra55g.htm.

17. Федорова О.С., Ковширина Ю.В., Ковширина А.Е., Федотова М.М., Деев И.А., Петровский Ф.И., Филимонов А.В., Дмитриева А.И., Кудяков Л.А., Салтыкова И.В., Михалев Е.В., Одерматт П., Огородова Л.М. Анализ заболеваемости инвазией Opisthorchis fe- lineus и злокачественными новообразованиями гепатобилиарной системы в Российской Федерации. Бюллетень сибирской медицины. 2016; 15 (5): 67--78.

18. Blechacz B., Komuta M., Roskams T., Gores G. J. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 8: 512--522. DOI: 10.1038/ nrgastro.2011.131.

19. Shin H.R., Oh J.K., Masuyer E., Curado M.P., Bouvard V., Fang Y., Wiangnon S., Sripa B., Hong S.T. Comparison of incidence of intrahepatic and extrahepatic cholan- giocarcinoma -- focus on East and South-Eastern Asia. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2010; 11 (5): 1159--1166.

20. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. The global burden of cancer 2013. JAMA Oncol. 2015; 1: 505--527. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.0735.

21. Nakanuma Y., Sato Y., Harada K., Sasaki M., Xu J., Ikeda H. Pathological classification of intrahepatic cholan- giocarcinoma based on a new concept. World J. Hepatol. 2010; 27 (12): 419--427. DOI: 10.4254/wjh.v2.i12.419.

22. Российское общество клинической онкологии. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии. 2019; 3 (2): 439--455.

23. Каприн A^., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году. М.: Московский онкологический исследовательский институт им. П. Герцена, 2015: 70--71.

24. Banales J.M., Cardinale V., Carpino G., Marzioni M., Andersen J.B., Invernizzi P., Lind G.E., Folseraas T., Forbes S.J., Fouassier L., Geier A., Calvisi D.F., Mertens J.C., Trauner M., Benedetti A., Maroni L., Vaquero J., Macias R.I., Raggi C., Perugorria M.J., Gaudio E., Boberg K.M., Marin J.J., Alvaro D. Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangio- carcinoma (ENS-CCA Nat Rev). Gastroenterol. Hepatol. 2016; 13: 261--280. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.51.

25. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году. М.: Государственный доклад, 2014: 116--117.

26. Yeesoonsang S., McNeil E., Virani S., Bilheem S., Pitta- yawonganon C., Jiraphongsa C., Sriplung H. Trends in incidence of two major subtypes of liver and bile duct cancer: hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma in Songkhla, Southern Thailand, 1989--2030. J. Cancer Epidemiol. 2018 23; 2018: 8267059. DOI: 10.1155/2018/8267059.

27. Palmer W.C., Patel T. Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers? A meta-analysis of risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma. J. Hepatol. 2012; 57: 69--76. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.02.022.

28. Patel T. Cholangiocarcinoma -- controversies and challenges. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 8: 189-- 200. DOI: 10.1038/nrgastro.2011.20.

29. Uddin M.H., Shunyu L., Jin Y., Choi M.H., Jang J.J., Hong S.T. C3H/He mice as an incompatible cholan- giocarcinoma model by Clonorchis sinensis, dicycla- nil and N-nitrosodimethylamine. The Korean Journal of Parasitology. 2016; 54 (3): 281--289. DOI: 10.3347/ kjp.2016.54.3.281.