Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)
Сургутский государственный университет (СурГУ)
Сургутская окружная клиническая больница
Ханты-Мансийская государственная медицинская академия
Окружная клиническая больница
Анализ эпидемиологических исследований взаимосвязи холангиокарциномы и печеночных трематодозов
Ковширина А.Е., Федорова О.С., Ковширина Ю.В.,
Онищенко С.В., Таслицкий С.С., Катанахова Л.Л.,
Чижиков А.В., Татауров И.А., Огородова Л.М.
РЕЗЮМЕ
Согласно официальной медицинской статистике, случаи инвазии, вызываемые печеночными трематодами Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis, ежегодно регистрируются как в регионах Юго-Восточной Азии, так и в европейских странах, в Российской Федерации, являясь причиной заболеваний органов пищеварительной системы у населения эндемичных регионов.
Цель обзора - анализ результатов эпидемиологических исследований, посвященных оценке взаимосвязи злокачественных новообразований гепатобилиарной системы и печеночных трематодозов, вызванных гельминтами семейства Opisthorchiidae.
Изучены оригинальные исследования, опубликованные за период 1974-2019 гг. и размещенные в базах данных MEDLINE и научной электронной библиотеки eLIBRARY. Проведенные исследования свидетельствуют, что холангиокарцинома является значимой медико-социальной проблемой в эндемичных по трематодозам регионах Юго-Восточной Азии ввиду отсутствия специфических симптомов, длительного бессимптомного течения, резистентности к терапии и высокой смертности пациентов. Длительная персистенция в организме печеночных трематод Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis ассоциирована со значительным риском развития холангиоцеллюлярного рака. Требуется проведение эпидемиологического многоцентрового исследования для установления взаимосвязи инвазии Opisthorchis felineus и холангиокарциномы у населения эндемичных регионов Российской Федерации.
Ключевые слова: холангиокарцинома, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus, рак печени, обзор, эпидемиологическое исследование.
ABSTRACT
злокачественный новообразование трематодоз печеночный
Association between cholangiocarcinoma and liver flukes: review of epidemiological studies
Kovshirina A^., Fedorova O.S., Kovshirina Y.V., Onishchenko S.V., Taslicki S.S., Katanakhova L.L., Chizhikov A.V., Tataurov I.А., Ororodova L
According to official medical statistics, liver fluke infections caused by Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini and Clonorchis sinensis, are reported annually in the Southeast Asia, European countries and the Russian Federation. These infections are the main cause of digestive system diseases in the population of endemic regions. The aim of the review is to analyze the findings of epidemiological studies and to assess the relationship between liver and bile duct cancer and Opisthorchiidae liver fluke infections.
Materials and methods. The authors reviewed original studies published in 1974-2019 via the MEDLINE databases and the eLIBRARY scientific digital library.
Results. The studies have shown that cholangiocarcinoma is a significant medical and social problem in the trematode-endemic areas of Southeast Asia due to the absence of specific symptoms, long asymptomatic course, resistance to therapy and high mortality of patients. Long-term infection caused by trematodes Opisthorchis viverrini and Clonorchis sinensis is associated with a significant risk of developing cholangiocellular cancer. An epidemiological multicenter study is required to establish the relationship between the Opisthorchis felineus infection and cholangiocarcinoma in the population of endemic regions in the Russian Federation.
Key words: cholangiocarcinoma, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus, liver cancer, review, epidemiological study.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время гельминтозы распространены во многих странах мира, причиняя значительный медико-социальный ущерб [1]. Согласно официальной медицинской статистике, случаи инвазии, вызываемые печеночными трематодами Opisthorchis felineus (О. felineus), Opisthorchis viverrini (О. viverrini) и Clonorchis sinensis (C. sinensis), ежегодно регистрируются как в гиперэндемичных регионах Юго-Восточной Азии (Таиланд, Вьетнам, Китай, Корея), так и в европейских странах (Греция, Италия, Испания, Португалия, Германия, Польша), являясь причиной заболеваний органов пищеварительной системы у 40 млн человек [2-5]. При этом более 600 млн человек ежегодно подвержены риску заражения [6-8].
Международное агентство по изучению рака Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) включило печеночных трематод O. viverrini и C. sinensis в реестр биологических канцерогенов, основываясь на результатах исследований, проведенных в Юго-Восточной Азии, продемонстрировавших взаимосвязь между инвазией O. viverrini, C. sinensis и холангиокарциномой (ХК) [9-11].
Холангиокарцинома является одним из наиболее неблагоприятных в отношении прогноза злокачественным новообразованием [12]. Наибольшая заболеваемость раком желчных протоков наблюдается в северо-восточном Таиланде, а также Китае и Южной Корее [13-15].
В Российской Федерации остается актуальным изучение проблемы печеночного трематодо- за, вызываемого О. felineus, и ассоциированных с ним хронических заболеваний. За последние 20 лет отмечается значительный рост уровня заболеваемости описторхозом в эндемичных регионах Западной Сибири, а также распространение инвазии в ряде других регионов благодаря усилению миграции населения [16, 17].
Цель настоящего обзора - провести анализ результатов эпидемиологических исследований, посвященных оценке взаимосвязи злокачественных новообразований гепатобилиарной системы и печеночных трематодозов.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Авторами проведен анализ эпидемиологических исследований, посвященных изучению взаимосвязи злокачественных новообразований гепатобилиарной системы и печеночных тре- матодозов, вызванных гельминтами семейства Opisthorchiidae (C. sinensis, O. viverrini и O. feli- neus), из числа публикаций в базах данных MEDLINE через электронно-поисковую систему PubMed (https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/) и научной электронной библиотеки eLIBRARY (https://elibrary.ru/). В обзоре использованы оригинальные статьи, опубликованные за период с 1 января 1974 по 31 декабря 2019 г., сгруппированные по следующему алгоритму.
Предварителъный поиск по ключевым словам. Для поиска зарубежных публикаций в базе данных PubMed использовали ключевые слова: epidemiological study, Opisthorchis viverrini infection, Clonorchis sinensis infection, Opisthorchis felineus infection, cholangiocarcinoma, liver cancer, malignant diseases; в электронной библиотеке eLIBRARY: эпидемиологическое исследование, холангиокарцинома, инвазия Opisthorchis viverrini, инвазия Clonorchis sinensis, инвазия Opisthorchis felineus, рак печени. Также поиск исследований, соответствующих перечисленным терминам, проводили среди списков литературы и ссылок в выбранных публикациях. Изучено 889 публикаций из PubMed и четыре из научной электронной библиотеки eLIBRARY.
Анализ тезисов (резюме) отобранных публикаций. На данном этапе исключены экспериментальные исследования, обзорные публикации, не являющиеся эпидемиологическими исследованиями, а также статьи с отсутствием требуемых данных в тексте абстракта. Проанализировано 374 публикации, из них отобрано 48.
Анализ полнотекстовых публикаций. Критериями включения являлось наличие у публикации следующих признаков: оригинальное эпидемиологическое исследование, полнота описания схемы исследования, включая численность и характеристику выборки, критерии отбора; открытый доступ к полному тексту статьи; соблюдение критериев постановки диагноза «холангиокарцинома» (гистологическое исследование опухоли); описание диагностического метода верификации инвазии. Критериями исключения было отсутствие требуемых данных в тексте статьи (объем выборки, описание метода диагностики ХК и описторхоза). По результатам отбора в настоящий обзор включено 14 полнотекстовых публикаций, отвечающих критериям включения.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХОЛАНГИОКАРЦИНОМЫ
Холангиокарцинома представляет собой гетерогенную группу опухолей печени с поражением внутри- и (или) внепеченочных желчных протоков и высокой смертностью вследствие ее агрессивности, отсутствием специфических симптомов и (или) длительного бессимптомного течения и резистентности к терапии [12, 13, 18]. ХК всех типов представляет собой второй тип опухолей печени по частоте распространенности и смертности от рака, составляет около 3% всех новообразований органов пищеварительной системы. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины заболевают ХК чаще мужчин [19, 20].
Согласно анатомической классификации, хо- лангиокарциномы делятся на внутрипеченочные, перихилярные и дистальные. Считается, что вну- трипеченочные ХК составляют около 10% случаев первичного рака печени, среди ХК на опухоль Клацкина приходится 50% случаев, из них на опухоли дистальной локализации - 40%, внутри- печеночное поражение встречается в 10% случаев. ХК обладает неблагоприятным прогнозом, медиана выживаемости - 24 мес. Единственными методами лечения остаются химиотерапия I линии (гемицитабин, цисплатин) и II линии (окса- липлатин, фторурацил по схеме РОЬРОХ), тар- гетная терапия пембролизумабом при наличии МБ1-Н/ сШМЯ и(или) оперативное вмешательство на ранних стадиях заболевания [21-23].
Заболеваемость ХК в мире ежегодно составляет около 5,9 случая на 100 тыс. населения. Лидирующие показатели регистрируются в Северном Таиланде (более 80 на 100 тыс.), Китае (более 7,5 на 100 тыс.) и Южной Корее (более 8 на 100 тыс.) Показатели заболеваемости ХК в странах Европы и Америки не превышают 0,7-3,36 и 0,3-1,67 на 100 тыс. соответственно [24].
Средний показатель заболеваемости ХК в РФ составляет около 4,8 на 100 тыс. ежегодно. Согласно данным официальной медицинской статистики за 2011-2013 г., в Российской Федерации наиболее высокая заболеваемость ХК отмечена в Республике Саха (Якутия) и Томской области (14,5 и 9,3 на 100 тыс. населения соответственно) [17, 25].
Важно отметить, что в странах Европы, Америки и Африки преобладает гистологический тип рака печени - гепатоцеллюлярная карцинома, тогда как в регионах, эндемичных по печеночным трематодозам, - холангиоцеллюлярный рак (более 80 на 100 тыс. в Северном Таиланде) [26]. Наиболее высокая заболеваемость гепатокарциномой (более 20 на 100 тыс.) регистрируется в Китае, Монголии, Юго-Восточной Азии, а также в странах Западной и Восточной Африки, расположенных южнее пустыни Сахара [12, 26].
ХК относится к мультифакторным заболеваниям, в развитии которого принимают участие генетические, инфекционные, экологические, эпидемиологические факторы риска. Также значимыми факторами риска являются первичный склерозирующий холангит / язвенный колит, хронические вирусные гепатиты С и В, носительство вируса Эпштейна - Барр, неалкогольная жировая болезнь печени, холелитиаз и (или) мальформации билиарной системы, отложения рентгеноконтрастных веществ (торотраст) в желчных протоках [27, 28]. Существуют экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что индуктором канцерогенеза в желчных протоках может послужить N-динитрозодиметиламин [29, 30].
Одним из наиболее важных значимых факторов риска ХК является длительная персистенция в организме печеночных трематод O. viverrini и C. sinensis, включенных в реестр биологических канцерогенов 1-й группы с доказанной онкоген- ностью для людей на основании результатов исследований, проведенных в Юго-Восточной Азии [11]. Согласно отчету Международного агентства по изучению рака ВОЗ (2019), O. felineus по-прежнему остается биологическим агентом с недоказанной канцерогенностью для людей (группа 3) ввиду недостаточного количества значимых эпидемиологических многоцентровых исследований [31-34].
АССОЦИАЦИЯ ХОЛАНГИОКАРЦИНОМЫ И ИНВАЗИИ O. VIVERRINI
Нами проанализировано восемь полнотекстовых публикаций, касающиеся эпидемиологической взаимосвязи ХК и инвазии O. viverrini (таблица). Инвазия, вызываемая печеночной трематодой O. viverrini, является значимой проблемой общественного здравоохранения стран бассейна р. Меконг в Юго-Восточной Азии - Таиланда, Лаосской Народно-Демократической Республики, Вьетнама и Камбоджи [35-37]. Согласно данным официальной медицинской статистики, Таиланд (северо-восточная провинция) занимает лидирующее положение по распространенности инвазии O. viverrini, где не менее 6 млн населения поражены гельминтозом. Там же регистрируются самые высокие показатели заболеваемости раком желчных протоков, холангиокар- циномой (более 90 на 100 тыс. у мужчин, 38,3 на 100 тыс. у женщин) [14, 38-40].
Первое значимое исследование, выполненное в Северном Таиланде (см. таблицу), продемонстрировало, что у пациентов с инвазией O. viverrini (по результатам микроскопии образцов стула и (или) желчи) частота диагностики ХК статистически значимо выше, чем у неинвазированных лиц [41].
В ходе исследования «случай - контроль», проведенного в 1987-1988 гг., обнаружена статистически значимая ассоциация между ХК и наличием антител к О. игиегггпг в сыворотке крови. Результаты продемонстрировали, что больший риск развития ХК имеют мужчины, а также участники (преимущественно женщины), регулярно употреблявшие специи, содержащие бетель. Возможный механизм заключается в повышенном воздействии нитрозаминов [42].
В ходе исследования «случай - контроль», проведенного в 1990-1991 гг. в 85 сельских населенных пунктах северо-восточного Таиланда, 12 311 человек в возрасте 24 лет и старше обследованы на предмет интенсивности инвазии О. игиегггпг (микроскопия образцов стула). Проводили ультрасонографию гепатобилиарной системы у индивидов с разной интенсивностью инвазии, в ходе которой у 15 пациентов диагностирована ХК. Наиболее высокая распространенность ХК наблюдалась в группе с максимальной интенсивностью инвазии О. игиегггпг [43].
Популяционное исследование «случай - контроль», проведенное в 1999-2001 гг., продемонстрировало, что повышение уровня антител к О. иг- иегггпг было самым значимым фактором риска ХК. У участников, употреблявших ферментированную рыбу и алкоголь, а также курящих, риск возрастал. Роль алкоголя в канцерогенезе может объясняться его влиянием на метаболические пути эндогенных и экзогенных нитрозаминов [44].
Исследование в дизайне «случай - контроль», проведенное в рамках когортного исследования в 1990-2001 гг., показало статистически значимую взаимосвязь между развитием ХК и обнаружением яиц О. игиегггпг в образцах стула. Также установлено, что у лиц, употреблявших овощи и фрукты 3-4,6 раза в день, риск ХК был значимо ниже, а при употреблении мяса чаще 0,45 раза в день был достоверно выше [45].
Исследование «случай - контроль», проведенное в 1999-2001 гг., показало возрастание риска ХК у пациентов с повышением уровня антител к О. игиегггпг и инфицированием хроническим вирусным гепатитом В и (или) С [46].
В ходе исследования «случай - контроль», проведенного в 2011 г., установлено, что использование в пищу сырой пресноводной рыбы и мясных субпродуктов, а также злоупотребление алкоголем увеличивали риск развития ХК, в то время как потребление фруктов и (или) овощей его снижало. Установлена взаимосвязь между снижением экспрессии гена ЫТИЕЯ и употреблением пресноводной рыбы, зараженной О. игиегггпг, и мяса. Данные продукты также являются источниками нитрозаминов, фолатов и антиоксидантов, которые совместно с инвазией O. viverrini могут играть важную роль в канцерогенезе [47].