Материал: Terapia_ekzamen

Циррозы печени

(Материал подготовил доц. Фоменко П.Г.) 

Актуальность проблемы

Цирроз печени является конечным этапом прогресса хронических диффузных заболеваний печени, которые включают в себя большое количество заболеваний с разной этиологией, патогенезом и клиническим течением. Смертность в результате цирроза печени составляет 7-45 на 100000 (в зависимости от уровня употребления алкоголя в стране). Среди всех умерших цирроз печени выявляется в 1-3%.

Определение.

Цирроз печени (ЦП) -- хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся диффузным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных септ, узлов гиперрегенерации печеночной ткани, состоящих из функционально неполноценных гепатоцитов, изменением архитектоники печени с развитием псевдодолек, портальной гипертензии, значительным уменьшением массы гепатоцитов и различной степенью гепатоцеллюлярной недостаточности.

Классификация.

МКБ-10:

K74.0 -- фиброз печени

K70.3 -- алкогольный цирроз печени

K71.7 -- токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени

K74.3 -- первичный билиарный цирроз

K74.4 -- вторичный билиарный цирроз

K74.5 -- билиарный цирроз неуточненный

K74.6 -- другой и неуточненный цирроз печени

K76.1 -- хроническое пассивное полнокровие печени (кардиальный цирроз печени)

K76.6 -- портальная гипертензия

K72.1 -- хроническая печеночная недостаточность

Клиническая классификация

По этиологии:

• вирусный (вирусы гепатита В, С, D, G)

• алкогольный

• цирроз печени, индуцированный медикаментами

• токсический

• связанный с врожденными нарушениями метаболизма (цирроз при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе)

• связанный с поражениями желчевыводящих путей (первичный и вторичный билиарный цирроз)

• застойный цирроз печени

• криптогенный цирроз

По морфологической картине:

• микронодулярный (с диаметром узлов до 3 мм)

• макронодулярный (с диаметром узлов больше 3 мм)

• смешанный

По клиническим признакам:

1. Стадия заболевания по степени функциональных нарушений (по критериям Чайльд-Пью) -- таблица 1.

• Начальная.

• Выраженных клинических проявлений.

• Терминальная.

2. Активность процесса.

• Активный ЦП.

• Неактивный ЦП.

3. Осложнения:

• пищеводно-желудочные кровотечения

• печеночная недостаточность (энцефалопатия 0, I, II, III, IV стадии)

• спонтанный бактериальный асцит-перитонит

• тромбоз портальной вены

• гепаторенальный синдром

• гепатоцеллюлярная карцинома

Таблица 1.

Схема критериев Чайльд-Пью

Примечания. Каждый показатель группы А оценивается в 1 балл, группы В -- в 2 балла, группы С -- в 3 балла. Затем подсчитывают сумму баллов. Сумма баллов 5-7 -- начальная стадия ЦП. Сумма баллов 8-10 -- умеренно выраженный ЦП (стадия умеренно выраженных проявлений). Сумма баллов 11 и более -- терминальная стадия ЦП.

Этиология -- вирусный гепатит, хроническая алкогольная интоксикация, лекарственная интоксикация, холестаз.

Морфология -- по мере гибели печеночных клеток начинается их ускоренная регенерация. Особенность ложных долек в том, что в них нет центральной вены. В соединительнотканных тяжах развиваются сосуды -- портальные шунты. Частично сдавливаются и разрушаются выносящие вены, постепенно нарушается микроциркуляция. Нарушается кровоток и в печеночной артерии. Происходит забрасывание крови в портальную вену -- усиливается портальная гипертензия. Прогрессирует гибель печеночных клеток.

Клиника

• Астено-вегетативный синдром.

• Диспептический синдром.

• Холестатический синдром.

• Портальная гипертензия.

• Нарушение антитоксической функции печени -- гепатоцеллюлярная недостаточность, нарушается инактивация, связывание, выведение химических соединений: гиперэстрогенизм.

ЦП проявляется сосудистыми звездочками, красными «печеночными ладонями» (пальмарная эритема), гинекомастией и импотенцией у мужчин, аменореей у женщин, выпадением волос; изменением гемодинамики; гипотонией за счет резкого изменения периферического сопротивления, изменения объема циркулирующей крови, гиперальдостеронизмом. Характерны также задержка в организме натрия, усиленное выведение калия; постепенное повышение в крови аммиака, индола, скатола -- может развиться печеночная кома; повышение гистамина -- аллергические реакции; повышение серотонина; снижение синтеза печенью белков -- гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, снижение уровня ангиотензина; железо, которое в норме связывается белками, выявляется в тканях; нарушение обмена магния и других электролитов; нарушение обмена билирубина (не выделяется связанный билирубинглюкуронид), нарушается связывание непрямого билирубина, может быть гипербилирубинемия, но желтуха наблюдается только в 50% случаев.

Портальная гипертензия. Величина давления в сосудистой системе прямо пропорциональна кровотоку и резистентности этой сосудистой системы. Портальная гипертензия является следствием увеличения портального венозного кровотока и повышения резистентности в портальных или печеночных венах.

Коллатеральное кровообращение -- важная особенность портопеченочного кровообращения при циррозе; оно осуществляется не только по внутрипеченочным шунтам, но и по внепеченочным портокавальным анастомозам (расширяются геморроидальные вены, вены пищевода, желудка, кишечника, селезеночная артерия и вена; расширенные вены желудка и нижней трети пищевода могут быть причиной желудочно-кишечных кровотечений; геморроидальные вены могут быть причиной геморроидальных кровотечений; расширяются подкожные околопупочные вены -- «голова медузы»). Значительная часть крови при этом проходит через печень по перегородочным сосудам, минуя активную паренхиму. Кровообращение в обход активной паренхимы значительно ухудшает метаболизм печеночных клеток, приводит к периодической бактериемии и эндотоксинемии с лихорадочными эпизодами.

Механизм образования асцита.

1. Пропотевание жидкости в брюшную полость вследствие повышения давления в воротной вене.

2. Повреждение печени:

-       гипопротеинемия, гипоальбуминемия (снижение онкотического давления);

-       снижение инактивации антидиуретического гормона, адренокортикоидных гормонов (альдостерон и др.), что приводит к задержке натрия и воды;

-       лимфатические изменения;

-       повышение проницаемости капилляров.

Особенности клиники.

Вирусный цирроз. Выделяют два варианта вирусного цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого гепатита, и поздний, развивающийся после длительного латентного периода. Промежуточным вариантом можно считать цирроз после длительного, клинически доброкачественно протекающего хронического гепатита, вызванного вирусом В или С. В большинстве случаев развивается макронодулярный цирроз печени. Функциональная недостаточность печени при этой форме цирроза появляется рано и совпадает с периодами обострения процесса. Расширенные вены пищевода, геморрагии наблюдаются в стадии сформировавшегося вирусного цирроза значительно чаще, чем при алкогольной форме. Асцит появляется на поздних этапах болезни и реже, чем при алкогольном циррозе. У большинства больных обнаруживают спленомегалию с гиперспленизмом. Из лабораторных данных характерен высокий уровень белка плазмы, гипопротеинемия наблюдается лишь в конечной стадии. Значительно уменьшено содержание альбуминов и резко повышен уровень глобулиновых фракций, особенно у-глобулинов. Переход в терминальную стадию знаменуется усилением печеночно-клеточной недостаточности, развитием асцита, присоединением бактериальной инфекции. У большинства больных причиной смерти становится печеночная кома, реже -- осложнения портальной гипертензии, гепатоцеллюлярная карцинома.

Алкогольный цирроз. Протекает сравнительно доброкачественно, особенно после прекращения приема алкоголя, налаживания адекватного питания и приема витаминов. Характерна ранняя портальная гипертензия, асцит. Значительно раньше, чем при вирусном циррозе печени, присоединяются дистрофические явления, признаки гиповитаминоза, недостаточность экскреторной функции поджелудочной железы, нарушение всасывания в кишечнике и резкое похудание. Цирроз печени при алкоголизме часто сочетается с полиневритом, миопатией, атрофией мышц, контрактурой Дюпюитрена, увеличением околоушных желез, выпадением волос, атрофией яичек, что обусловлено воздействием хронической алкогольной интоксикации на многие органы и системы. При алкоголизме наблюдаются поражение почек, сердца, умеренная артериальная гипертензия, поэтому протекающий на этом фоне алкогольный цирроз печени часто не сразу занимает главенствующее место в клинической симптоматике. Анемия -- частый признак алкогольного цирроза печени. Причины анемии:

a)     выраженная недостаточность витаминов (нередко анемия гиперхромная, макроцитарная -- недостаточность витамина В₁₂);

b)    дефицит железа;

c)     токсическое влияние этанола на печень;

d)    кровотечение из варикозно расширенных вен. Кроме того, часто наблюдается лейкоцитоз, ускорение СОЭ; гипопротеинемия.

При алкогольном циррозе чаще, чем при вирусном, наблюдается боль в правом подреберье, в верхних отделах живота, которая становится причиной первого обращения к врачу. Интенсивная боль в эпигастральной области и изменение лабораторных показателей -- лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, повышение активности АЛТ, глутаматдегидрогеназы, γ-глутамилтранспептидазы, диспротеинемия и повышение содержания IgG обусловлены сопутствующим острым алкогольным гепатитом.

Пятилетняя выживаемость больных после диагностики алкогольного цирроза в значительной степени зависит от продолжения пьянства. Так, среди продолжающих злоупотреблять алкоголем 4-летняя выживаемость составляет менее 50 %, а среди прекративших употребление алкоголя -- более 70-75 %. Однако даже в далеко зашедшей стадии болезни возможна компенсация тяжелых функциональных нарушений печени. Нельзя не отметить возможную трансформацию алкогольных циррозов в цирроз-рак. Частота развития гепатомы на фоне алкогольных циррозов колеблется от 5 до 15 %.

Билиарный цирроз. Связан с застоем желчи -- холестазом. Чаще возникает у женщин в возрасте 50-60 лет. Относительно доброкачественное течение с кожным зудом, который может появиться задолго до желтухи. Холестаз, как и, соответственно, цирроз, может быть первичный и вторичный: первичный -- результат холестатического гепатита, вторичный -- результат подпеченочного холестаза.

Цирроз, индуцированный приемом медикаментов. Связан с длительностью применения лекарств и их индивидуальной непереносимостью: тубазид, ПАСК и другие противотуберкулезные препараты; аминазин (вызывает внутрипеченочный холестаз), ипразид (ингибитор МАО -- в 5% вызывает поражение печени), допегид, нерабол, парацетамол и др. Протекает чаще всего как холестатический. Развивается портальная гипертензия. Показатели активности цирроза: повышение температуры, прогрессирующая высокая активность ферментов, нарушения метаболизма, повышение a₂- и γ-глобулинов, повышение уровня сиаловых кислот.

Осложнения цирроза печени:

1. Кровотечение из варикозных вен пищевода или реже желудка, кишечника.

2. Асцит: умеренный; напряженный; рефрактерный.

3. Перитонит.

4. Портосистемная энцефалопатия.

5. Гепаторенальный синдром.

6. Портальная гипертензивная гастропатия и колопатия.

7. Опухоли.

8. Печеночная недостаточность.

Печеночная недостаточность.

В основе лежит поступление в кровоток больших количеств токсичных продуктов белкового обмена, которые недостаточно обезвреживаются печенью (аммиак, фенол, метионин, триптофан, индол, скатол). Выделяют два типа печеночной комы:

• Печеночно-клеточная кома (более тяжелый вариант).

• Портальная форма.

Печеночную кому провоцируют:

1. Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (анемия, гипопротеинемия).

2. Запор (усиливает всасывание из кишечника токсических веществ, в первую очередь аммиака).

3. Прием лекарств, особенно гепатотоксичных (барбитураты, седативные, группа морфия и др.).

4. Интеркуррентная инфекция.

5. Массивная диуретическая терапия, особенно калийтеряющими диуретиками.

6. Стресс.

7. Нарушение диеты (избыток белков -- аммиачная интоксикация).

8. Тяжелые оперативные вмешательства.

9. Употребление алкоголя.

В комах умирает 80% больных ЦП.

Лабораторная диагностика.

• Стандартные биохимические методы исследования функционального состояния печени (АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, билирубин общий и прямой, холестерин, креатинин, мочевина, общий белок и белковые фракции).

• Серологические маркеры вирусных гепатитов В, С, D, G.

• Глюкоза крови.

• Коагулограмма, протромбиновый индекс.

• Общий анализ крови (включая ретикулоциты и тромбоциты).

• Общий анализ мочи.

• Калий, натрий в сыворотке.

• Липидный профиль крови.

• Определение ферритина сыворотки крови, IgA, IgG, IgM, наличия антиядерных, антимитохондриальных, антигладкомышечных антител, a-фетопротеина крови (при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному).

Инструментальные методы исследования.

• УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки и сосудов портальной системы (допплерография).

• Эзофагогастродуоденоскопия с прицельным осмотром дистального отдела пищевода и кардиального отдела желудка.

• Сцинтиграфия печени.

• Пункционная биопсия печени и морфологическое исследование.

Противопоказания к биопсии печени: наличие геморрагического синдрома и изменения лабораторных показателей, характеризующих состояние коагуляции (скорость свертывания крови, снижение уровня протромбина, тромбоэластограмма та др.), выраженная активность процесса, асцит.

• Биохимическое, бактериологическое и цитологическое исследования асцитической жидкости.

Лечение.

Общие принципы. Устранение, по возможности, этиологического фактора. Диета: стол №5 — уменьшение потребления трудноперевариваемых жиров, употребление достаточного количества витаминов группы В, ограничение поваренной соли, при необходимости ограничение употребления белка (при печеночной энцефалопатии в зависимости от ее стадии).

Цирроз печени компенсированный (класс А по Чайльд-Пью):

• Исключение алкоголя и гепатотоксичных факторов.

• Сбалансированная диета №5.

Больным с компенсированным и неактивными формами цирроза печени медикаментозное лечение, как правило, не назначается.

• При вирусном циррозе В у HBV-DNA-позитивных больных проводят лечение обычными дозами интерефроном-альфа (схемы см. в разделе «Хронические гепатиты»).

• При вирусном циррозе С у HCV-RNA-позитивных больных противовирусное лечение также проводят с целью улучшения вирусологических и биохимических показателей, стабилизации процесса в печени и предупреждения осложнений (схемы см. в разделе «Хронические гепатиты»).

• При алкогольных циррозах — полный отказ от алкоголя.

• При первичному билиарном циррозе:

  • Препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк, Урсосан) из расчета 12–15 мг/кг (по 250–500 мг 2–3 раза в сутки в зависимости от массы тела длительное время).

  • Адеметионин (Гептрал) 400–800 мг в сутки внутримышечно или внутривенно на в течение 2–3 недель, поддерживающая терапия — по 400 мг 3 раза в сутки в течении 1–2 месяцев.

  • При наличии зуда — препараты, связывающие желчные кислоты в кишечнике (холестирамин — по 4–12 г в сутки, билигнин), энтеросорбенты.

  • Препараты кальция (кальция глицерофосфат по 0,5 г 3 раза в сутки, кальций сироп и др.).

Субкомпенсированный и декомпенсированный цирроз печени (класс В, С по Чайльд-Пью):

Диета с ограниченным количеством белка (0,5 г/кг массы тела) и хлорида натрия.

Базисная терапия.

Гепатопротекторы:

• растительные гепатопротекторы — силимарин, артишока экстракт и др. в общепринятых дозах сроком 1–2 месяца;

• препараты эссенциальных фосфолипидов (Эссенциале, Эссенциале Форте Н) — по 1–2 флакону внутривенно в течение 10 дней, потом по 1–2 капсуле 3 раза в сутки в течение 1–2 месяцев;

• липоевая кислота (Берлитион) — по 600 мг утром в течение месяца;

• адеметионин (Гептрал) — вводят внутривенно или внутримышечно по 800 мг в сутки в течение 2-х недель, потом перорально по 800 мг 2 раза в сутки в течение 1–2 месяцев;

• ферментные препараты (Креон и др.) при диспептических нарушениях, сопутствующем хроническом панкреатите и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

При наличии отечно-асцитического синдрома:

• Спиронолактон (верошпирон) по 50–100–200 мг 2 раза в день. При выраженном асците дозу повышают через каждые 2–3 дня на 50–100 мг до максимальной дозы 400 мг/сут. — 12–16 таблеток. При отсутствии позитивного диуретического эффекта назначают 100–200 мг верошпирона в сутки и фуросемид 20–160 мг (один раз в день утром 2 раза в неделю под контролем диуреза и электролитного состава крови). Позитивный диурез не должен превышать 500 мл в сутки. При рефрактерном асците — парацентез.

При бактериальном асците-перитоните:

• Антибактериальные препараты — цефалоспорины 3-го поколения, защищенные аминопенициллины в стандартных дозах.

При наличии холестаза:

• Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан, Урсофальк — 10–12 мг/кг в течение 1–2 месяцев), препараты кальция и жирорастворимых витаминов А, Е, Д, К.

При портальной гипертензии:

• Снижение портального давления путем назначения β-адреноблокаторов (пропранолола в дозе 10 мг 3 раза в сутки), нитратов, диуретиков.

При кровотечениях из варикозных вен пищевода и желудка:

• Препараты соматостатина (по 100 мг каждые 2 часа в течение 2 суток, первая доза вводится внутривенно, другие — внутривенно или подкожно).

• Вазопрессин вводится внутривенно, начиная с дозы 0,4 ЕД/мин. с последующим повышением дозы до 0,6–0,8 ЕД/мин. в течение 12–24 часов до остановки кровотечения.

• Гемостатическая терапия (аминокапроновая кислота, этамзилат, Викасол, препараты крови).

• Ингибиторы протонной помпы (Контролок, Омез, Нексиум) или Н₂-блокаторы (Квамател) парентерально.

• Баллонная тампонада (зондовим баллоном Блэкмора).

• Эндоскопическое лечение.

• Удаление крови из желудочно-кишечного тракта с помощью промывания желудка через зонд ледяным изотоническим раствором хлорида натрия и очистительных клизм.

• Хирургическое лечение (при неэффективности консервативных средств).

Лечение печеночной энцефалопатии.

1. Идентификация и элиминация провоцирующих факторов, коррекция инициирующих расстройств.

2. Диета:

a)     ограничение белка — 1 г/кг массы тела;

b)    в тяжелых случаях белок должен быть ограничен до 20–30 г в день и даже до безбелковой диеты;

c)     при улучшении, можно повысить прием белка на 10 г каждые 3 дня, но не более чем 70 г/день.

1. Фармакотерапия.

a)     Снижение продукции аммиака в кишечнике (лактулоза 60–120 мл в сутки внутрь, а также в клизмах; невсасывающиеся антибиотики).

b)    Антибактериальная терапия при необходимости (Ципрофлоксацин, Рифаксимин, Неомицин, Ванкомицин, Канамицин, Мератин).

c)     Оптимизация нейтрализации аммиака в печени (L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) сначала внутривенно медленно 20–40 г/сут., потом внутрь 5 г 2–3 раза в сутки; орнитин-a-кетоглутарат, орнитин оксоглутарат (Орницетил)).