губ, которая может служить полезным клиническим показателем. Продолжительность курса лечения и доза ацитретина зависят от тяжести заболевания и переносимости препарата.
Поддерживающая терапия обычно не рекомендуется. Вопрос о ее назначении следует решать индивидуально.
Применение в детском возрасте
Учитывая возможность развития тяжелых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставить возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения. Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0,5 мг/кг. В некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы — до 1 мг на кг массы тела в сутки (но не более 35 мг в сутки).
Побочные реакции/безопасность
Побочные реакции отмечаются у большинства больных, применяющих ацитретин. Однако они обычно исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Иногда в начале лечения наблюдается обострение симптомов заболевания.
Самыми частыми побочными реакциями являются симптомы гипервитаминоза А, например сухость губ, которую можно устранить применением жирного крема; хейлит и трещины в уголках рта, сухость и воспаление слизистых оболочек и переходного эпителия; иногда — носовые кровотечения, ринит и офтальмологические нарушения (ксерофтальмия, конъюнктивит), а также непереносимость контактных линз; редко — язвы роговицы. Могут наблюдаться жажда, стоматит, гингивит, нарушение вкусовых ощущений, вульвовагинит, вызванный Candida albicans, истончение и шелушение кожи по всему кожному покрову, особенно на ладонях и подошвах.
Описаны случаи дерматита, экземы и зуда, выпадения волос, ломкости ногтей и паронихии, изменений структуры волос, периферических отеков и приливов. Редко развиваются реакции фотосенсибилизации, желудочнокишечные расстройства, гепатит, желтуха, временное и обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. После отмены ацитретина эти побочные реакции, как правило, обратимы.
Имеются отдельные сообщения о возникновении головной боли, хотя повышение внутричерепного давления отмечается редко. При появлении сильной головной боли, тошноты, рвоты и нарушении зрения ацитретин нужно немедленно отменить, а больного направить к невропатологу. Иногда отмечается нарушение темновой адаптации.
Могут возникнуть боли в мышцах, костях и суставах. Поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей.
При лечении большими дозами ацитретина иногда возникает обратимое повышение количества триглицеридов и содержания холестерина
31
сыворотки, особенно у больных группы высокого риска (с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом). Если такие нарушения персистируют, нельзя исключить наличие повышенного риска атерогенеза.
Профилактика/лечение побочных реакций
При возникновении побочных реакций следует откорректировать дозу или разделить ее на два приема.
Профилактика побочных реакций
Побочные |
меры |
реакции |
|
|
|
Сухость кожи и |
Использование увлажняющих средств (включая |
слизистых оболочек |
слизистую оболочку носа), глазных капель, не |
|
носить контактные линзы |
|
|
Диффузная алопеция |
Информировать пациентов об ее обратимости |
|
|
Повышенная |
Избегать солнечного облучения, пользоваться |
фоточувствительность |
солнцезащитными кремами |
|
|
Повышение уровней |
Отказ от алкоголя, диета с низким содержанием |
сывороточных |
жиров и углеводов, гиполипидемические |
липидов и/или |
средства, регулярное мониторирование уровней |
печеночных проб |
липидов, при необходимости прекратить |
|
лечение |
|
|
Боли в мышцах и |
Рентгенологическое исследование, применение |
костях |
НПВП, ограничение физической активности |
|
|
Противопоказания/ограничения
Гиперчувствительность к ацитретину и другим компонентам препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность.
Гиперлипидемия.
Репродуктивный возраст у женщин: беременность, кормление грудью, желание иметь детей и отсутствие уверенности в том, что пациентка будет пользоваться методами контрацепции в течение 2 лет после прекращения лечения.
Состорожностью:
сахарный диабет;
панкреатит в анамнезе.
Взаимодействие
Поскольку ацитретин, как и тетрациклины, могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное
32
применение противопоказано.
Ацитретин нарушает связывание фенитоина с белками плазмы.
Сочетанное применение ацитретина с витамином А и другими ретиноидами не рекомендуется.
Комбинированное применение ацитретина и метотрексата противопоказано в связи с увеличением риска развития гепатита.
Ацитретин может уменьшать контрацептивный эффект прогестерона в низких дозах.
Передозировка
При острой передозировке наблюдается клиническая картина острого гипервитаминоза А: головная боль, тошнота и/или рвота, утомляемость, раздражительность, зуд и др.
В случае передозировки необходимо прекратить прием препарата, контролировать жизненно важные показатели, функцию печени и почек, электролиты.
Ацитретин характеризуется низкой острой токсичностью. Возникающие побочные реакции обычно обратимы и проходят после отмены препарата.
Беременность
■Ацитретин высоко тератогенен. Риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок, если ацитретин применяют до или во время беременности вне зависимости от дозы и продолжительности терапии. Действие ацитретина на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития.
■Ацитретин противопоказан любой женщине, способной к деторождению, если только не выполняется каждое из следующих условий:
больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения,
можно быть уверенным в том, что больная понимает и выполняет указания врача,
больная в состоянии аккуратно и беспрерывно применять предусмотренные противозачаточные средства,
абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 нед. до начала лечения, в процессе лечения и в течение 2 лет после завершения лечения ацитретином,
терапия не должна начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нормального менструального цикла,
за 2 нед. до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза в месяц,
33
до начала лечения ацитретином врач должен подробно, устно и письменно проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности формирования очень тяжелых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения препаратом или в течение 2 лет после его окончания,
те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его продолжительности, и соблюдаться в течение 2 лет после окончания курса,
если, несмотря на все принятые меры предосторожности, во время лечения ацитретином или в течение 2 лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга).
Особые указания
Женщины детородного возраста в ходе лечения ацитретином не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен.
Приема этанола следует избегать на протяжении 2 мес. после прекращения терапии ацитретином.
Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих ацитретин. Во время лечения ацитретином и в течение года после его завершения донорство крови запрещено.
Следует контролировать функцию печени до начала лечения и каждые 1–2 нед. в процессе лечения (табл. 9). Если функция печени не нормализуется или ухудшается, препарат следует отменить. В этих случаях рекомендуется продолжать контроль за функцией печени на протяжении, по крайней мере, еще 3 месяцев.
Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении.
У больных сахарным диабетом ацитретин может улучшать или ухудшать толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует определять чаще обычного.
Взрослым, получающим длительную терапию ацитретином, следует регулярно проводить соответствующие обследования для исключения аномалий окостенения. При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата. У детей нужно внимательно следить за параметрами роста и развитием костей.
34
Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует предупреждать о необходимости проявления осторожности при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Следует проводить тщательный мониторинг зрения больного.
Контроль лабораторных показателей во время лечения ацитретином
|
Интервал в неделях |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
До |
|
|
|
|
|
|
|
|
лече |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
6 |
8 |
|
ния |
|
|
|
|
|
|
|
Общий анализ крови1 |
Х |
|
|
|
Х |
|
|
Х |
Показатели функции печени2 |
Х |
Х Х |
Х |
Х |
Х |
|
Х |
Х |
Показатели функции почек3 |
Х |
|
Х |
Х |
Х |
|
Х |
Х |
Х |
|
|
|
Х |
|
|
Х |
|
Триглицериды, холестерин, |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
липопротеиды высокой |
|
|
|
|
|
|
|
|
плотности4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Анализ мочи на беременность |
Х |
Ежемесячно в течение 2 лет |
|
|||||
|
|
после окончания лечения |
|
|
||||
Глюкоза крови |
Х |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание. 1 Гемоглобин, показатель гематокрита, лейкоциты, тромбоциты. 2 Аланинаспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-
глутамилтранспептидаза. 3 Креатинин, мочевина. 4 Желательно определить дважды (за 2 нед. до лечения и непосредственно перед лечением).
Комбинированная терапия
Ацитретин + фототерапия
У больных вульгарным псориазом можно добиться повышения эффективности лечения ретиноидами путем их комбинации с УФВили ПУВА-терапией.
Следует учитывать, что при комбинированном лечении из-за увеличения проникновения УФ-излучения через измененный роговой слой значительно возрастает риск развития эритемы. В связи с этим дозирование УФ-облучения должно осуществляться более осторожно, чем при проведении монотерапии.
Циклоспорин (В)
Циклоспорин — иммуносупрессивный препарат, представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.
Препарат используют для лечения тяжелых форм псориаза и/ или в случаях неэффективности или невозможности проведения других методов системной
35