Материал: Polioxialkanoaty_POA__biorazrushaemye_polimery_dlya_meditsiny

Сравнительно недавно рядом исследователей были получены первоначально достаточно обнадеживающие результаты по культивированию на внутренней поверхности синтетических протезов ксеногенных и аллогенных клеток различного типа, в основном эндотелиальных, для повышения биосовместимости имплантата (Zilla et al., 1994; Pasic et al., 1995; Noishiki et al., 1996). Следующим шагом яви-

лось выращивание in vitro аутогенных эндотелиальных, гладкомышечных клеток и фибробластов на протезах из тканых материалах

(дакрона и тефлона) (Margiotta et al., 1995; Poole-Warren et al., 1996)

и из монолитного пористого полиуретана (Saad et al., 1998). Однако не удалось полностью предотвратить индуцированные имплантатом иммунные реакции организма на чужеродное тело, приводящие к хроническому воспалению. Более того, синтетическая основа сосудистых протезов в ряде случаях вызывала колонизацию бактерий с последующей инфекцией, что являлось одной из причин гибели животных (Mertens et al., 1995). Возможным способом устранения недостатков, свойственным синтетическим материалам, может стать использование в качестве матрикса для выращивания биоискусственного сосудистого протеза биосовместимых и биодеградируемых полимеров, например, «Biopol» (Imperial Chemicals Industries, Berlington, Великобритания) – бактериального полиэфира полиоксибутирата (ПОБ) – представителя нового класса биосовместимых материалов природного происхождения (полиоксиалканоатов, ПОА). Наиболее изученный среди ПОА полиоксибутират (ПОБ) (полимер β- гидроксимасляной кислоты), мономеры которого представляет основной продукт биодеструкции полимера, в норме является продуктом обмена веществ у высокоорганизованных организмов и одним из компонентов крови человека. Это важное свойство ПОБ делает его уникальным биодеградируемым биосовместимым материалом медицинского назначения (см. главы 2–3).

В 1986 г. появилось сообщение о попытке создания полностью биологического протеза, т. е. так называемого биоискусственного протеза без использования синтетических и ксеногенных материалов (Weinberg and Bell, 1986). Достоинствами таких протезов является их способность к самообновлению и самоконструированию. Отсутствие синтетических и ксеногенных материалов позволяло надеяться на устранение реакции «чужеродное тело-хозяин» и, как следствие, снижение риска инфекции и увеличение вероятности приживаемости протеза в организме человека. К большому сожалению, сконструированный in vitro биологический протез не обладал необходимой механической прочностью, поэтому, в конечном итоге, сосуд был армирован сеткой из дакрона. Позднее было создано несколько вариантов биоискусственных протезов кровеносных сосудов, но для их

30

функционирования in vivo также не удалось избежать армирования дакроном (L'Heureux et al., 1993; Hirai and Matsuda, 1996).

В 1998 г. были опубликованы результаты по разработке первого полностью биологического протеза (не армированного сеткой из дакрона) с напряжением на разрыв более 2000 мм Hg (L'Heureux et al., 1998), что соответствует аналогичному параметру для кровеносного сосуда человека. Результаты кратковременных (от 1 до 7 дней) испытаний протезов в экспериментах на собаках продемонстрировали легкость хирургического манипулирования с имплантатом и хорошую его функциональность. Есть все основания надеяться на положительные результаты при длительной имплантации полностью биологического протеза как в эксперименте, так и в клинике. Подтверждение этому является функционирование полностью биологических протезов артерий в течение 24 суток в экспериментах на ми-

ни-свиньях (Niklason et al., 1999).

Гибридные клапаны сердца

Нарушения функций клапанов сердца являются одной из существенных причин смерти кардиохирургических больных. Например, в США по этой причине в год умирает около 10 000 человек. Ежегодно число операций по протезированию клапанов сердца увеличивается на 2 %. В США на 2000 г. прогнозировалось 81 100 подобных операций по сравнению с 75 200 в 1996 г. Существует два основных типа протезов клапана: механические и биологические, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки (таблица 1.6).

К основным материалам для элементов механических клапанов относятся пиролитический углерод и полиэфируретаны.

Таблица 1.6 Сравнительные характеристики протезов клапанов сердца

31

Биоклапаны сердца делят на аллопротезы и ксенопротезы, в основном изготовленные из аортальных клапанов свиньи и бычьего перикарда. Последние достижения в области эффективных способов антикальциевой обработки биоклапанов существенно увеличили их прочность и долговечность работы, а тем самым и частоту применения при эндопротезировании (Schoen and Levy, 1999).

Биоискусственный (гибридный) клапан сердца, создаваемый с использованием технологий тканевой инженерии из собственных тканей пациента, является наиболее перспективным подходом к разработке биопротезов клапанов сердца нового поколения с меди- ко-техническими характеристиками, аналогичными естественным клапанам (Mayer et al., 1997).

Основные требования, предъявляемые к биоискусственным клапанам, разрабатываемыми методами клеточной инженерии, перечислены в таблице 1.7 (Zund et al., 1998).

Положительные результаты использования клеточной инженерии для создания биоискусственного протеза клапана были получены при имплантации его элементов овцам в аортальную позицию (Shinoka et al., 1996; 1998). В качестве конструкционных материалов при формировании гибридного клапана сердца применяют биодеградабельные полимерные материалы типа полиоксибутирата и полигликолевой кислоты.

Дальнейший прогресс в этой области тесно связан с пониманием механизма высоко детерминированного и комплексного процесса морфогенеза клапанов сердца при их эмбриональном развитии. В частности, продолжает оставаться серьезной проблемой механическая стабильность биоискусственных клапанов в условиях реальной гемодинамики. Решение данной проблемы лежит на пути оп-

Таблица 1.7 Обязательные свойства биоискусственных клапанов сердца

Свойства

Эндотелизация контактирующей с кровью поверхности Способность к синтезу экстраклеточного матрикса, реконструкции до нормальной (природной) структуры и регенерации соответствующих структур

Необходимая гетерогенность, анизотропия и количество экстраклеточного матрикса Стабильность формы (геометрии) с потенциальной возможностью роста в организме пациента Отсутствие нежелательных иммунологических и других воспалительных процессов

Стойкость к кальцификации и избыточному росту тканей (клеток) Стабильность механических свойств Большая эффективная площадь входного отверстия клапана Плотность закрытия створок Стойкость к инфекциям

Химическая инертность и отсутствие гемолиза Простота техники имплантации

32

тимизации в условиях in vitro формирования не только коллагена, ответственного за механическую стабильность экстраклеточного матрикса, но и клеточных структур (Hoerstrup et al., 1999).

Предполагается, что в ближайшие 10–15 лет биоискусственные клапаны сердца, способные к адаптации и регенерации, не требующие антикоагулянтной терапии, постепенно вытеснят существующие механические клапаны сердца и биопротезы.

Гибридная печень

Разработка новых более эффективных и доступных методов лечения или компенсации острой и хронической печеночной недостаточности (ПН) по-прежнему остается актуальной проблемой, так как смертность и нетрудоспособность при заболевании печени занимает одно из первых мест и не имеет тенденции к снижению (Трансплантология, 1995). По данным ВОЗ за 1994 г. среди причин летальности ПН занимает пятое место в мире среди других патологий и восьмое место среди причин нетрудоспособности.

Смертность от острой ПН, сопровождающейся обширным некрозом паренхимы колеблется от 50 % до 70–80 % и более. Один из эффективных методов лечения необратимых поражений печени

–трансплантация печени имеет существенные ограничения, главным образом, в связи с возрастающей во всем мире нехваткой донорских органов.

Впоследние 10–15 лет стали разрабатываться новые методы лечения или компенсации ПН с использованием клеточных техноло-

гий (Трансплантология, 1995; Gerlach, 1996; Bioartificial Organs. Science, 1997; Galletti P and Jauregui, 1998; Jauregui et al., 1996; Bioartificial Organs II, 1999; Bioartificial Organs III; 2001). Основными трудностями при разработке биоискусственной печени является их слабая пролиферирующая активность при культивировании клеток и очень низкая жизнестойкость. Это относится и к гепатоцитам свиньи

–наиболее выживаемым клеткам среди всех исследованных гепато-

цитов (Liu et al., 1996 a,b; Bioartificial Organs I, 1997; Bioartificial Organs II, 1999; Bioartificial Organs III, 2001).

Существует несколько подходов для преодоления данных проблем. По направленности действия их можно разделить на две груп-

пы (Bioartificial Organs. Science, 1997; Yanagi et al., 1998; Bioartificial Organs II, 1999; Bioartificial Organs III, 2001):

–внутримышечная имплантация пула изолированных гепатоцитов в микроили макрокапсулах, в основном, на основе производных альгината и агарозы;

–перфузия крови или плазмы пациента с использование экстракорпоральных устройств, содержащих свободную взвесь функционирующих донорских гепатоцитов (в основном, сви-

33

ные) или гепатоциты, иммобилизованные на носителях (полистирол) или внедренные в полимерные пористые материалы.

Достаточно эффективными оказались пористые гранулы на ос-

нове поливинил формал резины (Kanebo Kasei Co., Osako, Japan) и

полупроницаемые полые волокна типа Plasmaphan (AKZO-NOBEL,

Wuppertal, Germany) с диаметром пор ~0,5 мкм (Lui et al., 1996b; Yanagi et al., 1998). Применение данных полимерных систем позволило получить оптимальные характеристики для функционирования гепатоцитов в биоискусственной печени (таблица 1.8).

Последние достижения в области биоискусственной печени с использованием гепатоцитов млекопитающих дали возможность начать ее широкое клиническое применение для поддержки функции печени пациента до проведения ортотопической трансплантации пе-

чени (Hughes and Williams, 1996; Sussman and Lake, 1996; Bioartificial Organs, 1997; Bioartificial Organs II, 1999; Bioartificial Organs III, 2001).

Гибридная поджелудочная железа

Сахарный диабет – одна из главных проблем эндокринологии, поскольку является широко распространенным заболеванием. По медико-социальной значимости он занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире в 1994 г. было около 110,4 млн больных сахарным диабетом, причем каждые 10 лет ожидается удвоение количество больных. В развитых странах заболеваемость сахарным диабетом среди людей, моложе 50 лет, составляет почти 3 %, из которых 85 % приходится на пациентов с сахарным диабетом II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет).

В Российской Федерации зарегистрировано более 2 млн больных сахарным диабетом, в том числе около 300 тысяч инсулинозависимых (сахарный диабет I типа). Судя по результатам эпидемиологических

Таблица 1.8 Биологические параметры, необходимые для функционирования

биоискусственной печени

34