Материал: Polioxialkanoaty_POA__biorazrushaemye_polimery_dlya_meditsiny

Помимо углеродной матрицы, для биоспецифических сорбентов используют найлон, агарозу, полиакриламидные гели, пористое стекло, целлюлозу, сефадексы и др., а для создания биоспецифичных групп – различные биологические молекулы (белки, аминокислоты, сахара, нуклеотиды, стероиды и др. Особое место среди них занимают недавно разработанные иммуноплазмосорбенты для лечения онкологических больных; гемоиммуносорбенты, оказывающие положительное действие при демиелинизирующих заболеваниях и псориазе; специфические ферментсодержащие энтеросорбенты для лечения дисфункций поджелудочной железы и ряда других заболеваний органов пищеварения, а также для лечения пищевой аллергии (Lopukhin, 1990; Михалковский, 1987). Введение в углеродную матрицу модифицирующих агентов позволило создать аппликационные сорбенты, обладающие помимо неспецифической сорбционной, также специфической функциональной активностью, необходимой на отдельных стадиях раневого процесса (гемостатической, бактерицидной, некролитической, гигроскопической, репаративной)

(Nikolaev, 1992).

Перспективным представляется использование биоспецифических сорбентов, например, гепарин-агарозовых гелей, для регулирования уровня липидов низкой плотности и холестерина в крови

(Pokrovsky, 1990) .

1.3.6. «Интеллектуальные» материалы и биоматериалы для гибридных (биоискусственных) органов и тканей

Следует признать, что результаты многолетней работы ученых пока не привели к созданию искусственной биосовместимой поверхности, аналогичной по своим свойствам, например, интиме кровеносных сосудов. Исследователи далеки от создания искусственных органов на основе только синтетических материалов с заданными и контролируемыми свойствами.

Последние 15 лет наблюдается интенсивный рост исследований, связанных с разработкой биомедицинских материалов, способных имитировать те или иные свойства биологических структур

(Heuer, 1992; Ratner, 1993; Hoffman, 1995; Anderson, 1996). Данное направление получило название биоимитирование, а соответствующие материалы стали называть «саморегулируемыми» (selfmonitoring), «умными» (smart) или «интеллигентными» (intelligent).

Эти термины относятся к полимерным покрытиям или системам, которые способны менять свои свойства при небольших физических или химических воздействиях внешней среды (рН, температуры, концентрации химических или биохимических веществ, при механических нагрузках, воздействии электромагнитного поля, радиации и др.).

Область применения таких материалов достаточно широка:

25

–трансдермальные или имплантируемые устройства с контролируемым и регулируемым выходом биологически активных веществ для лекарственной, клеточной и генной терапии;

–изделия с «памятью формы» для ортопедии и сердечнососудистой хирургии;

–биодеградируемые изделия;

–биосенсоры,

–различные биотехнологические способы сепарации, очистки и идентификации биологических структур на молекулярном и

клеточном уровнях и т. д.

В настоящее время можно выделить следующие химические и биотехнологические подходы к созданию саморегулируемых материалов и покрытий:

–синтез материалов, содержащих, в ряде случаев в своей структуре биологически активные молекулы, способные заметно менять свои свойства при небольших физических или химических воздействиях внешней среды;

–разработка материалов с использованием методов клеточной биологии и генной инженерии, так называемых гибридных (биоискусственных) систем, состоящих из биоматериалов и нативных биологических структур (например, биологически активных молекул, факторов роста клеток, белков плазмы крови, клеток различных органов и тканей);

–разработка материалов, поверхность которых способна к биоспецифическим реакциям с физиологически активными молекулами или клетками непосредственно при контакте с кровью или тканями в организме человека;

–разработка материалов на основе биотканей человека и животных, обработанных консервантами, среди которых наиболее распространены глутаровый альдегид и эпоксисоединения;

–разработка биодеградируемых композитных материалов с

контролируемым и регулируемым временем биодеградации, в том числе, полимеров, продуцируемых бактериями.

Анализ новейших работ в области трансплантологии и искусственных органов дает основание говорить о появлении принципиально нового подхода к восстановлению функций жизненно важных органов – использование технологий генной, клеточной и тканевой инженерии (Севастьянов,1997; Bioartificial Organs, 1997;

Naughton,1998; Bioartificial Organs II.,1999; Bioartificial Organs III,

2001). Проводимые исследования можно разделить на две группы: разработка биоискусственных (гибридных) органов и тканей, клонирование органов и тканей из собственных стволовых клеток пациента in vitro в специальных биореакторах.

26

В настоящее время основной акцент сделан на поиске технологий для создания биоискусственных материалов и органов, представляющих собой систему из полимерных материалов и функционирующих клеток органов и тканей. Конструирование временных биодеградируемых каркасов (матриксов) для гибридных органов представляет собой сложную задачу. Особенностями биоискусственных материалов и изделий является контролируемое время их биорезорбции в организме с постепенным замещением в строго заданные сроки нативными клетками и тканью того или иного органа.

Гибридные (биоискусственные) системы должны сочетать в себе свойства живой и неживой ткани таким образом, чтобы, при необходимости полностью или частично, временно или постоянно заменить функции тех или иных утраченных естественных органов. Наиболее известными примерами практического применения гибридных органов являются замещений функций поджелудочной железы, печени, пищевода, кровеносных сосудов и др. (таблица 1.5).

Для разрабатываемых в настоящее время биоискусственных органов наиболее перспективны биополимеры – хитозаны, коллагены, полимеры молочной и гликолевой кислот (полилактиды и полигликолактиды), полимеры оксипроизводных жирных кислот – полиоксиалканоаты (ПОА), композитные материалы на основе гидроксиапа-

титов и др. (Севастьянов,1997; Naughton,1998; Bioartificial Organs II, 1999; Bioartificial Organs III, 2001).

Таблица 1.5 Примеры биоискусственных (гибридных) органов и систем

27

Одной из ключевых проблем создания биоискусственных органов и тканей является разработка биодеградируемых двухмерных (пленочных) и трехмерных (губки) матриксов для клеток (Севастья-

нов,1997; Bioartificial Organs,1997; Naughton,1998; Bioartificial Organs III, 2001; Liao et al., 2002; Li et al., 2002; Borden et al., 2002; Hua et al., 2002; Lin et al., 2002; Ganta et al., 2003; Sato et al., 2003; Wang et al., 2003; Ma et al., 2003; Karp et al., 2003; Hu et al., 2003).

Матриксы для биоискусственных органов должны иметь следующие свойства:

–многофункциональность (одновременно выполняют функции каркаса, подложки и питательной среды для клеточных культур),

–механическую прочность и эластичность, достаточную для хирургических манипуляций,

–биосовместимость на белковом и клеточном уровне, как готового изделия, так и продуктов его биодеградации,

–способность стимулировать пролиферацию и дифференциацию клеток,

–регулируемое время биодеградации, от нескольких месяцев до 1–2 лет,

–способность к неоваскуляризации,

–возможность стерилизации без изменения медикотехнических свойств.

Приоритетной областью применения разработанных биодеградируемых композиций является использование данных материалов для культивирования стволовых клеток с последующей их дифференциацией в кардиомиоциты, эндотелиальные и эпителиальные клетки с целью создания биоискусственных покрытий для искусственного сердца, кровеносных сосудов и кожи, для клеточной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Другие области применения: нейрохирургия, ортопедия, биоискусственная печень и поджелудочная железа.

В настоящее время не существует промышленно выпускаемых матриц для биоискусственных органов и тканей. Практически все известные по открытой печати зарубежные разработки (NeurogelTM, Matrigel , DegraPol/btc , РНАMetabolix) находятся на стадии доклинических испытаний. Исключением является гидрогелевая матрица NeurogelTM, допущенная к клиническим исследованиям и предназначенная для восстановления нервной ткани (U.S. Patent 5,863,551, 1999; Organogel Canada LTEE).

Рассмотрим несколько примеров экспериментального использования биоматериалов в качестве матриксов для биоискусственных органов.

28

Гибридные протезы кровеносных сосудов малого диаметра

Одной из основных проблем в современной сердечнососудистой хирургии остается отсутствие функционально надежных сосудистых протезов малого диаметра (не более 5 мм), необходимых для аортокоронарного шунтирования при ишемических болезнях сердца и для протезирования малых артерий (вен) при заболеваниях периферической сосудистой системы. Примерно у 20 из 1000 человек старше 65 лет ежегодно выявляют то или иное заболевание кровеносных сосудов.

Ежегодная мировая потребность в протезах малого диаметра только для аортокоронарного шунтирования составляет около 450 000 шт., что составляет ~69,5 % от всех протезов кровеносных сосудов.

Все подходы к созданию сосудистых протезов малого диаметра можно разделить на три группы:

–разработка композиционных полимерных материалов с повышенными гемосовместимыми и биомеханическими свойствами;

–разработка для модификации существующих протезов гемосовместимых синтетических покрытий, имитирующих интиму естественных сосудов;

–предварительное культивирование in vitro методами ткане-

вой (в отечественной литературе – клеточной) инженерии

эндотелиальных клеток на синтетической поверхности, т. е. создание так называемого гибридного протеза – комбинации синтетических и биологических материалов.

Имеющиеся к настоящему времени разработки протезов диаметром менее 5 мм такими известными фирмами, как Impra Inc.

(USA), Gore-Tex (USA), Vitagraft (Japan) и других, не вышли за рамки фундаментальных и экспериментальных исследований. Это связано с тем, что специфические условия гемодинамики в естественных сосудах диктуют жесткие требования как к гемосовместимости материалов, предназначенных для изготовления сосудистых протезов малого диаметра, так и к конструкции изделий.

Для уменьшения риска тромбозов и тромбоэмболий из-за низкой скорости тока крови при имплантации сосудистых протезов малого диаметра первоначально использовали модификацию промышленно выпускаемых сосудов белковыми покрытиями (Rumisek, 1986; Drury, et al., 1987; Freischlag and Moore, 1990).

Интенсивное развитие в последние 10–15 лет генной и тканевой инженерии стимулировало разработку методов создания различных гибридных органов, и, в том числе, протезов кровеносных сосудов малого диаметра (Williams et al., 1994).

29