Возможным объяснением различий в характере течения COVID-19 в разных странах могут быть особенности инсерционного паттерна РЭ в геномах людей разных популяций. Проведены сравнительные исследования особенностей распределения HERV-K. Обнаружено 29 специфичных для человека инсерций данного РЭ, из которых 12 полиморфны в разных человеческих популяциях [25]. Более масштабный генетический анализ полногеномных особенностей полиморфных РЕ (16192 локуса) в 26 популяциях людей (2504 индивида) показал значительные географические различия в распределении РЕ в их геномах с многочисленными специфическими для групп инсерциями [26]. Сходные результаты получены при анализе 15 популяций (1511 индивида) по 14384 локус-специфических инсерций РЕ [27]. Кроме того, в возникновении CNV (copy-numbervariants) и их дупликациях в геноме человека важную роль играют РЭ, такие как Alu [28]. В связи с этим отражением динамического распределения РЭ в различных популяциях людей могут служить особенности CNV в их геномах. Действительно, при изучении вариабельности CNV было выявлено значительное различие в их дупликациях для разных популяций [29]. Специфические полиморфные инсерции могут локализоваться непосредственно в генах иС, что свидетельствует об их значимости в иммунном ответе. Например, при исследовании особенностей локуса главного комплекса гистосовместимости I класса у представителей 4 отдельных популяций Китая был выявлен полиморфизм инсерций пяти полиморфных Alu [30].
Патологическая активация РЭ может отражаться в дисбалансе РНКи и иммунной системы, что, вероятно, имеет значение в характере противовирусного ответа при COVID-19. Была доказана роль LINE1 в развитии аутоиммунных реакций, в том числе синдрома Айкарди-Гутьереса (AGS), связанного с дефектами белков TREX1 и ADAR1. Последние запускают продукцию IFNP во множестве типов клеток человека. При этом активация иммунной системы, вызванная LINE1, может быть супрессирована различными ингибиторами этих РЭ. Однако дефектные белки TREX1 и ADAR1 при AGS лишены способности супрессии LINE1, что ведет к гиперактивности иммунных реакций [31]. РЭ необходимы для правильного функционирования ИС человека. Транскрипты РЭ влияют на рецепторы врожденной иммунной системы: Toll-подобные рецепторы (TLRs), RIG-I-подобные рецепторы (RLRs), протеинкиназу R (PKR) и Nod-подобные рецепторы (инфламмосома NLRP3), которые распознают вирусную РНК во время инфекции [22]. Образ-распознающие рецепторы TLRs, RLRs, NLRP3 могут взаимодействовать с продуктами транскрипции и трансляции HERV, которые схожи с экзогенными вирусами. Это ведет к запуску сигнального каскада с активацией генов ИС, кодирующих провоспалительные эффекторы, а также может стать причиной аутоиммунных процессов и рака при неспецифической экспрессии РЭ [32].
Доказано, что транскрипты РЭ поддерживают иммунный гомеостаз. Например, выявлено, что вакцинация вызывает активацию только тех транскриптов, которые содержат последовательности РЭ. Эти транскрипты подавляют активность промотора IFN при отсутствии иммунных стимулов [33]. Несмотря на то, что HERV экспрессируются в большинстве здоровых тканей и защитные механизмы организма человека должны были бы предотвращать HERV-опосредованные реакции, данные РЭ все еще способны модулировать иммунные механизмы хозяина и находиться под их влиянием. Это говорит о ключевой роли РЭ в развитии и функционировании врожденной ИС человека. Интеграция НЕКУ вблизи или внутри генов, кодирующих критические факторы ИС, влияет на их активность. Например, инсерция провируса HERV-K (НМЬ10) в область девятого интрона гена С4А главного комплекса гистосовместимости III класса вызывает дихотомическое изменение размера этого гена [32]. Было показано, что инфекции как РНК-вирусами (гриппа), так и ДНК-вирусами (герпеса) могут модулировать экспрессию ретроэлементов в клеточных культурах человека без вовлечения ИС. Причиной могут служить стрессовые реакции клеток [34], а также непосредственное влияние на модификацию гистонов в области расположения РЭ [35].
Заключение
Патологическая активация РЭ с возрастом способствует развитию воспалительных реакций, которые можно купировать ингибиторами обратной транскриптазы [23]. Это свидетельствует о том, что вероятной причиной развития тяжелых форм СОУГО-19 с гиперсекрецией провоспалительных цитокинов у пожилых пациентов может быть взаимодействие SARS-CoV2 с РЭ человека. Этим же можно объяснить тяжелое течение СОУГО-19 у пациентов с коморбидной патологией [9, 20], в развитии которой важную роль играет дисбаланс в активности РЭ. Соответственно, в качестве препаратов для лечения тяжелых форм СОУГО-19 можно предложить ингибиторы обратной транскриптазы.
В связи с ролью РЭ в противовирусных реакциях ИС выраженные различия в особенностях течения COVID-19 в разных странах можно объяснить популяционно-специфическим инсерционным паттерном РЭ в геномах людей [25-27]. Преобладание легких случаев COVID-19 и бессимптомного вирусоносительства SARS-CoV-2 у лиц молодого возраста может быть связано с нормальной активностью РЭ, которые играют роль в защите от экзогенных вирусов и поддержании гомеостаза ИС. Обнаружение новых путей взаимодействий коронавирусов с организмом человека может стать основой для разработки более эффективных стратегий борьбы с COVID-19. В частности, возможна таргетная терапия с применением siPHK, с учетом ингибирующего воздействия белков N и 7а SARS-CoV-2 на систему РНКи [1]. Подобные методы находились в разработке противовирусной терапии MERS [36]. В отношении SARS-CoV были созданы три специфических siPHK, нацеленные на консервативные области гена N. Данные siPHK эффективно подавляли экспрессию гена N в клетках млекопитающих [37]. Кроме того, возможно использование малых нкРНК как альтернативный быстрый метод выявления вирусов в инфицированных клетках человека без необходимости специальной подготовки образцов [38]. РНКи может быть использована для выявления белков, взаимодействующих с коронавирусами с целью установления точного патогенеза инфекции и определения путей воздействия на эти механизмы. В частности, при помощи РНКи была выявлена роль эзрина во взаимодействии с белком S вируса SARS-CoV, а также разработана методика специфического подавления экспрессии эзрина [39].
Литература
1. Mu J., Xu J., Zhang L., Shu T., Wu D., Huang M., Ren Y., Li X., Geng Q., Xu Y., Qui Y., Zhou X. SARS-CoV-2-encoded nucleocapsid protein acts as a viral suppressor of RNA interference in cells.
2. Sci. China Life Sci. 2020.doi: 10.1007/s11427-0201692-1.
3. Bulut C., Kato Y. Epidemiology of COVID-19. Turk. J. Med. Sci. 2020. Vol. 50. P. 563-570.
4. Hui D.S., Esam I Azhar E.I., Madani T.A., Ntoumi F., Kock R., Dar O., Ippolito G., Mchugh T.D., Memish Z.A., Drosten C., Zumla A., Petersen E. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health -- The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 91. 264-266.
5. She J., Liu L., Liu W. COVID-19 epidemic: Disease characteristics in children. J. Med Virol. 2020. doi: 10.1002/jmv.25807.
6. Zhang C., Zeng W., Huang X., Bell E.W., Zhiou X., Zhang Y. Protein structure and sequence reanalysis of 2019-nCoV genome refutes snakes as its intermediate host and the unique similarity between its spike protein insertions and HIV-1. J. Proteome Res. 2020. Vol. 19. P. 1351-1360.
7. Khailany R.A., Safdar M., Ozaslan M. Genomic characterization of a novel SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020. Vol. 100682. doi: 10.1016/ j.genrep.2020.100682.
8. Nishiura H., Kobayashi T., Miyama T., Suzuki A., Jung S.-M., Hayashi K., Kinoshita R., Yang Y., Yuan B., Akhmetzhanov A.R., Linton N.M. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 94. P. 154-155.
9. Ji H.L., Zhao R., Matalon S., Matthay M.A. Elevated plasmin(ogen) as a common risk factor for COVID-19 susceptibility. Physiol. Rev. Vol. 100. No 3. P. 1065-1075.
10. Giwa A.L., Desai A., Duca A. Novel 2019 coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19): An updated overview for emergency clinicians. Emerg. Med. Pract. 2020. Vol. 22. P. 1-28.
11. Yuki K., Fujiogi M., Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review. Clin. Immunol. 2020. Vol. 108427. doi: 10.1016/j.clim.2020.108427
12. Kim C., Hu B., Jadhav R.R., Jin J., Zhag H., Cavanagh M.M., Akondy R.S., Ahmed R., Weyand C.M., Goronzy J.J. Activation of miR-21-regulated pathways in immune aging selects against signatures characteristic of memory T cells. Cell. Rep. 2018. Vol. 25. P. 2148-2162.
13. Kim C., Jadhav R.R, Gustafson C.E. Defects in antiviral T cell responses inflicted by agingassociated miR-181a deficiency. Cell. Rep. 2019. Vol. 29. P. 2202-2216.
14. Peng X., Gralinski L., Frieman M.B. Integrative deep sequencing of the mouse lung transcriptome reveals differential expression of diverse classes of small RNAs in response to respiratory virus infection. mBio. 2011. Vol. 2. No 6. pii: e00198-11.
15. Mallick B., Ghosh Z., Chakrabarti J. MicroRNome analysis unravels the molecular basis of SARS infection in bronchoalveolar stem cells. PLoS One. 2009. Vol. 4. e7837.
16. Liu C., Chen Z., Hu Y., Ji H., Yu D., Shen W., Li S., Ruan J., Bu W., Gao S. Complemented palindromic small RNAs first discovered from SARS coronavirus. Genes (Basel). 2018. Vol. 9. No. 9. pii: E442.
17. Morales L., Oliveros J.C., Fernandez-Delgado R., tenOever B.R., Enjuanes L., Sola I. SARS-CoVencoded small RNAs contribute to infectionassociated lung pathology. Cell. Host. Microbe. 2017. Vol. 21. No. 3. P. 344-355.
18. Williams J., Smith F., Kumar S., Vijayan M., Reddy P.H. Are microRNAs true sensors of ageing and cellular senescence? Ageing Res. Rev. 2017.Vol. 35. P. 350-363.
19. Ekiz H.A., Ramstead A.G., Lee S.H., H. Atakan Ekiz, Nelson M.C., Bauer K.M., Wallace J.A., Hu R., Round J.L., Rutter J., Drummond M.J., Rao
20. S., O'Connell R.M. T cell-expressed microRNA155 reduces lifespan in a mouse model of agerelated chronic inflammation. J. Immunol. 2020. Vol. 204. P. 2064-2075.
21. Goncalves-Alves E., Saferding V., Schliehe C., Benson R., Kurowska-Stolarska M., Brunner J.S., Puchner A., Rodesser B.K., Smolen J.S., Relich K., Bonelli M., Brewer J., Berthaler A., Steiner G., Bluml S. MicroRNA-155 control T helper cell activation during viral infection. Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1367.
22. Cardelli M., Giacconi R., Malavolta M., Provinciali M. Endogenous retroelements in cellular senescence and related pathogenic processes: Promising drug targets in age-related diseases. Curr. Drug. Targets. 2016. Vol. 17. P. 416-427.
23. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Некодирующие части генома как основа эпигенетической наследственности // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2017. Т. 21. № 6. С. 742-749.
24. Mu X., Ahmad S., Hur S. Endogenous retroelements and the host innate immune sensors. Adv. Immunol. 2016. Vol. 132. P. 47-69.
25. De Cecco M., Ito T., Petrashen A.P., Elias A.E., Skvir N.J., Criscione S.W., Caligiana A., Brocculi G., Adney E.M., Boeke J.D., Le O., Beausejour C., Ambati J., Ambati K., Simon M., Seluanov A., Gorbunova V., Slagboom P.E., Helfand S.L., Neretti N., Sedivy J. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature. 2019. Vol. 566. No. 7742. P. 73-78.
26. Chuong E.B., Elde N.C., Feschotte C. Regulatory evolution of innate immunity through co-option of endogenous retroviruses. Science. 2016. Vol. 351. P. 1083-1087.
27. Shin W., Lee J., Son S.Y., Ahn K., Kim H.-S., Han K. Human-specific HERV-K insertion causes genomic variations in the human genome. PLoS One. 2013. Vol. 8. e60605.
28. Rishishwar L., Tellez Villa C.E., Jordan I.K. Transposable element polymorphisms recapitulate human evolution. Mob. DNA. 2015. Vol. 6. P. 21.
29. Rishishwar L., Wang L., Wang J., Yi S.V., Lachance J., Jordan I.K. Evidence for positive selection on recent human transposable element insertions. Gene. 2018. Vol. 675. P. 69-79.
30. Boone P.M., Yuan B., Campbell I.M., Scull J.C., Withers M.A., Baggett B.C., Beck C.R., Shaw C.J., Stankiewicz P., Moretti P., Goodwin W.E., Hein N., Fink J.K., Seong M.-W., Seo S.H., Park S.S., Karbassi I. D., Batish S.D., Ordonez-Ugalde A., Quintans B., Sobrido M.-J., Stemmler S., Lupski J.R. The Alu-rich genomic architecture of SPAST predisposes to diverse and functionally distinct disease-associated CNV alleles. Am. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 95. P. 143-161.
31. Sudmant P.H., Mallick S., Nelson B.J. Global diversity, population stratification, and selection of human copy-number variation. Science. 2015. Vol. 349. aab3761.
32. Tian W., Wang F., Cai J.H., Li L.X. Polymorphic insertions in 5 Alu loci within the major histocompatibility complex class I region and their linkage disequilibria with HLA alleles in four distinct populations in mainland China. Tissue Antigens. 2008. Vol. 72. P. 559-567.
33. Zhao K., Du J., Peng Y., Li P., Wang S., Wang Y., Hou J., Kang J., Zheng W., Hua S., Yu X.-F. LINE1 contributes to autoimmunity through both RIGIand MDA5-mediated RNA sensing pathways. J. Autoimmun. 2018. Vol. 90. P. 105-115.
34. Grandi N., Tramontano E. Human endogenous retroviruses are ancient acquired elements still shaping innate immune responses. Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 2039.
35. Honda T., Takemoto K., Ueda K. Identification of a retroelement-containing human Transcript induced in the nucleus by vaccination. Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20. pii: E2875.
36. Nellaker C., Yao Y., Jones-Brando L., Mallet F., Yolken R.H., Karlsson H. Transactivation of elements in the human endogenous retrovirus W family by viral infection. Retrovirology. 2006. Vol. 3. P. 44.
37. Li F., Nellaker C., Sabunciyan S., Yolken R.H., Jones-Brando L., Johansson A.-S., Owe-Larsson, Karlsson H. Transcriptional derepression of the ERVWE1 locus following influenza A virus infection. J. Virol. 2014. Vol. 88. P. 4328-4337.
38. Sohrab S.S., El-Kafrawy S.A., Mirza Z., Kamal M.A., Azhar E.I. Design and delivery of therapeutic siRNAs: Appication to MERS-coronavirus. Curr. Pharm. Des. 2018. Vol. 24. P. 62-77.
39. Cao Y.L., Wang Y., Guo R., Yang F., Zhang Y., Wang S.-H., Liu L. Identification and characterization of three novel small interference RNAs that effectively down-regulate the isolated nucleocapsid gene expression of SARS coronavirus. Molecules. 2011. Vol. 16. No. 2. P. 1544-1558.
40. Wang F., Sun Y., Ruan J. Chen R., Chen X., Chen Kreuze J.F., Fei J.J., Zhu X., Gao S. Using small RNA deep sequencing data to detect human viruses. Biomed. Res. Int. 2016. Vol. 2596782. doi: 10.1155/2016/2596782.
41. Millet J.K., Nal B. Investigation of the functional roles of host cell proteins involved in coronavirus infection using highly specific and scalable RNA interference (RNAi) approach. Methods Mol. Biol. 2015. Vol. 1282. P. 231-240.
References
1. Mu J., Xu J., Zhang L., Shu T., Wu D., Huang M., Ren Y., Li X., Geng Q., Xu Y., Qui Y., Zhou X. SARS-CoV-2-encoded nucleocapsid protein acts as a viral suppressor of RNA interference in cells. Sci. China Life Sci. 2020. doi: 10.1007/s11427-0201692-1.
2. Bulut C., Kato Y. Epidemiology of COVID-19. Turk. J. Med. Sci. 2020. Vol. 50. P. 563-570.
3. Hui D.S., Esam I Azhar E.I., Madani T.A., Ntoumi F., Kock R., Dar O., Ippolito G., Mchugh T.D., Memish Z.A., Drosten C., Zumla A., Petersen E. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 91. 264-266.
4. She J., Liu L., Liu W. COVID-19 epidemic: Disease characteristics in children. J. Med Virol. 2020. doi: 10.1002/jmv.25807.
5. Zhang C., Zeng W., Huang X., Bell E.W., Zhiou X., Zhang Y. Protein structure and sequence reanalysis of 2019-nCoV genome refutes snakes as its intermediate host and the unique similarity between its spike protein insertions and HIV-1. J. Proteome Res. 2020. Vol. 19. P. 1351-1360.
6. Khailany R.A., Safdar M., Ozaslan M. Genomic characterization of a novel SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020. Vol. 100682. doi: 10.1016/ j.genrep.2020.100682.
7. Nishiura H., Kobayashi T., Miyama T., Suzuki A., Jung S.-M., Hayashi K., Kinoshita R., Yang Y., Yuan B., Akhmetzhanov A.R., Linton N.M. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 94. P. 154-155.
8. Ji H.L., Zhao R., Matalon S., Matthay M.A. Elevated plasmin(ogen) as a common risk factor for COVID-19 susceptibility. Physiol. Rev. Vol. 100. No 3. P. 1065-1075.
9. Giwa A.L., Desai A., Duca A. Novel 2019 coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19): An updated overview for emergency clinicians. Emerg. Med. Pract. 2020. Vol. 22. P. 1-28.
10. Yuki K., Fujiogi M., Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review. Clin. Immunol. 2020. Vol. 108427. doi: 10.1016/j.clim.2020.108427
11. Kim C., Hu B., Jadhav R.R., Jin J., Zhag H., Cavanagh M.M., Akondy R.S., Ahmed R., Weyand C.M., Goronzy J.J. Activation of miR-21-regulated pathways in immune aging selects against signatures characteristic of memory T cells. Cell. Rep. 2018. Vol. 25. P. 2148-2162.
12. Kim C., Jadhav R.R, Gustafson C.E. Defects in antiviral T cell responses inflicted by agingassociated miR-181a deficiency. Cell. Rep. 2019. Vol. 29. P. 2202-2216.
13. Peng X., Gralinski L., Frieman M.B. Integrative deep sequencing of the mouse lung transcriptome reveals differential expression of diverse classes of small RNAs in response to respiratory virus infection. mBio. 2011. Vol. 2. No 6. pii: e00198-11.
14. Mallick B., Ghosh Z., Chakrabarti J. MicroRNome analysis unravels the molecular basis of SARS infection in bronchoalveolar stem cells. PLoS One. 2009. Vol. 4. e7837.
15. Liu C., Chen Z., Hu Y., Ji H., Yu D., Shen W., Li S., Ruan J., Bu W., Gao S. Complemented palindromic small RNAs first discovered from SARS coronavirus. Genes (Basel). 2018. Vol. 9. No. 9. pii: E442.
16. Morales L., Oliveros J.C., Fernandez-Delgado R., tenOever B.R., Enjuanes L., Sola I. SARS-CoVencoded small RNAs contribute to infectionassociated lung pathology. Cell. Host. Microbe. 2017. Vol. 21. No. 3. P. 344-355.
17. Williams J., Smith F., Kumar S., Vijayan M., Reddy P.H. Are microRNAs true sensors of ageing and cellular senescence? Ageing Res. Rev. 2017. Vol. 35. P. 350-363.
18. Ekiz H.A., Ramstead A.G., Lee S.H., H. Atakan Ekiz, Nelson M.C., Bauer K.M., Wallace J.A., Hu R., Round J.L., Rutter J., Drummond M.J., Rao D.S., O'Connell R.M. T cell-expressed microRNA-155 reduces lifespan in a mouse model of agerelated chronic inflammation. J. Immunol. 2020. Vol. 204. P. 2064-2075.
19. Goncalves-Alves E., Saferding V., Schliehe C., Benson R., Kurowska-Stolarska M., Brunner J.S., Puchner A., Rodesser B.K., Smolen J.S., Relich K., Bonelli M., Brewer J., Berthaler A., Steiner G., Bluml S. MicroRNA-155 control T helper cell activation during viral infection. Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1367.
20. Cardelli M., Giacconi R., Malavolta M., Provinciali M. Endogenous retroelements in cellular senescence and related pathogenic processes: Promising drug targets in age-related diseases. Curr. Drug. Targets. 2016. Vol. 17. P. 416-427.
21. Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. Nekodiruyushchie chasti genoma kak osnova epigeneticheskoy nasledstvennosti [Non-coding parts of the genome as the basis of epigenetic heredity]. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii -- Vavilov Journal of Genetics and Breeding, 2017, vol. 21, no. 6, pp. 742--749. (In Russian).
22. Mu X., Ahmad S., Hur S. Endogenous retroelements and the host innate immune sensors. Adv. Immunol. 2016. Vol. 132. P. 47--69.