Заболевания с X-доминантным типом наследования
Зятьков С. С.
Болезни Х-сцепленные: общие сведения
В настоящее время произведено описание свыше 370 заболеваний, которые ассоциируются с X-хромосомой. При этом степень проявления симптомов зависит от пола организма. Как правило, полная форма заболевания встречается по большей части у мужчин, поскольку они являются гемизиготными организмами по генам, находящимся на X-хромосоме.
Мутационное изменение может затрагивать рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. В таком случае заболевание называется XR-болезнью. При этом у гетерозиготных по гену женщин не проявляются признаки патологии, однако они могут передавать ее по наследству. Гомозиготы в большинстве случаев являются летальными.
При мутациях доминантного гена, расположенного на X-хромосоме, говорят о XD заболевании. В таком случае оно проявляется у гетерозиготных женщин в легкой форме. Гомозиготные организмы также обычно летальны.
Сцепленные с X-хромосомой заболевания в принципе не могут передаваться от отца к сыну. При рождении мальчик получает Y-хромосому от отца, а не его X-хромосому с аномальной версией гена. Зато при рождении дочери такое заболевание всегда передается, делая ребенка как минимум носителем мутации.
Зависимость от расположения гена
В случае аутосомных заболеваний патология может передаваться всем детям без исключения. Для случаев сцепленного с полом наследования это положение не выполняется, поскольку ген располагается не на аутосоме.
При нахождении гена в Y-хромосоме кодируемый им признак (или патология) может появиться только у гетерогаметного пола (то есть у всех детеймальчиков). Из-за очень небольшого количества генов, находящихся на Yхромосоме, подавляющее большинство сцепленных с полом заболевани связано с X-хромосомой. С Y хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки, поскольку именно на ней находится специальный ген SRY, определяющий развитие яичка и принадлежность организма к мужскому полу.
В то же время при попадании гена на X-хромосому наследование происходит более сложным образом. Так, доминантные версии мутации чаще проявляются в гомогаметном поле, которым у человека является женский пол. Рецессивные изменения, напротив, будут более заметны у организмов с гетерогаметным (мужским) полом. Причина подобной неравномерности заключается в том, что рецессивному гену для проявления в XX генотипе требуется наличие двух копий измененного гена, тогда как в XY-генотипе у рецессивного гена отсутствует подавляющая его нормальная версия, поэтому соответствующие симптомы проявляются проще.
Следует также учитывать наличие механизма инактивации одной из X хромосом. При нормальном развитии организма из каждой пары X-хромосом остается только одна. Соответственно, если будет инактивирована версия с аномальным геном, даже доминантный признак не сможет проявиться.
Примерами наследования, сцепленного с X-хромосомой, могут служить дальтонизм и гемофилия. Оба эти заболевания являются рецессивными, причем соответствующие гены находятся в X хромосоме. Статистика подтверждает тот факт, что подобные заболевания чаще проявляются у мужчин, чем у женщин. Кроме того, при наличии одной копии рецессивного гена женщина остается здоровой, но является носительницей заболевания.
Проявления XD болезней
Такие заболевания менее распространены, чем XR патологии. При этом они с большой вероятностью вызывают внутриутробную гибель плода мужского пола с гемизиготностью по мутантному признаку. Поэтому некоторые заболевания, также сопровождающиеся частыми самопроизвольными прерываниями беременности, считаются порожденными дефектами типа XD (к примеру, очаговая мезоэктодермальная дисплазия и синдром ФранческеттиЯдассона).
Если у женщины имеется гомозиготный доминантный ген нелетального характера, то все ее дети будут получать одну версию мутационного изменения. Для гетерозиготного случая по наследству ген-мутант получит половина детей, независимо от пола. Гемизиготные мужчины могут передать такой аллель только дочерям (причем, всем без исключения). Этим фактом объясняется наблюдаемая статистика: если в семье имеется нелетальный XDдефект, то будет отмечаться преобладание больных женщин.
К эндокринными XD болезням принято относить отдельные формы псевдогипопаратиреоза и нефрогенный сахарный диабет.
Лечение и возможности пренатальной диагностики
Некоторые заболевания, чье наследование сцеплено с X-хромосомой, успешно поддаются пренательной диагностике, причем можно даже выяснить гетерозиготность родителя. Для них также могут создаваться методы лечения. При невозможности точного определения генетического дефекта (к примеру, из-за того, что соответствующего молекулярного зонда нет в наличии), тестирование обычно ограничивается установлением пола ребенка. Если зародыш является мальчиком, то вероятность развития заболевания для него составляет 50 процентов (при условии, что родители находятся в группе риска по XR заболеванию). В таком случае на плечи родителей ложится решение, прерывать беременность или сохранять ее.
Сложность различения доминантных и рецессивных форм
Сцепленное с X-хромосомой доминантное и рецессивное наследование относится только к тому, как патологическое изменение проявляется у женщин. Однако из-за случайного характера инактивации одной из хромосом в клетках женского организма граница между этими двумя вариантами размывается. По этой причине гетерозиготные организмы могут обладать признаками нарушения. Соответственно, зачастую эта группа заболеваний описывается просто как сцепленные с X-хромосомой, без указания доминантного или рецессивного характера наследования.
Однако у некоторых сцепленных с женским полом заболеваний гетерозиготные организмы являются здоровыми (к примеру, при синдроме Гунтера). В таком случае разделение имеет смысл. Аналогичным образом уместно говорить о типе наследования для болезней, при которых женские гетерозиготные организмы демонстрируют одинаковые признаки патологии с гемизиготными мужчинами, как это происходит при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите.
Отличие от вертикального и горизонтального наследования
Доминантные аутосомные болезни часто характеризуются вертикальным наследованием. Иными словами, обычно в семье наблюдаются и больные родители, и больные дети. Другой известной формой наследования является горизонтальное распространение патологии в случае аутосомных рецессивных мутаций. При этом заболевание проявляется у сестер и братьев.
К сожалению, оба этих варианта неприменимы для наглядного описания характера наследования при изучении сцепленных с X-хромосомой рецессивных мутаций. Часто бывает так, что прямые родственники больного не имеют симптомов патологии. Однако та же болезнь зачастую проявляется у дяди по материнской линии. Также патологические изменения могут отмечаться у двоюродных братьев, которые родились у сестер матери.
Особенности болезней
Как обсуждалось ранее, Х-сцепленный фенотип считают доминантным, если он обычно проявляется у гетерозигот. Х-сцепленное доминантное наследование можно легко отличить от аутосомно-доминантного наследования по отсутствию передачи от мужчины к мужчине, явно невозможной при Х-сцепленном наследовании, поскольку мужчины передают сыновьям хромосому Y, а не X. Таким образом, отличительная черта полностью пенетрантной Х-сцепленной доминантной родословной -- все дочери больных мужчин также больны, при этом ни один из сыновей не болен; если есть хотя бы одна здоровая дочь или больной сын, наследование должно быть аутосомным, а не Х-сцепленным. Наследование через женщину не имеет никаких отличий от аутосомно-доминантного наследования; поскольку женщины имеют пару Х-хромосом, как и пары аутосом, каждый ребенок больной женщины имеет 50% шанс наследования признака, независимо от пола. В многочисленных семьях с Х-сцепленными доминантными заболеваниями клиническая картина обычно мягче у женщин, которые почти всегда гетерозиготны, поскольку мутантный аллель в части их клеток расположен в неактивной Х-хромосоме. Таким образом, большинство Хсцепленных доминантных заболеваний не полностью доминантны, как и в случае с большинством аутосомно-доминантных заболеваний. Х-сцепленное доминантное наследование. К Х-сцепленным доминантным заболеваниям относятся всего несколько генетических нарушений. Один из примеров -- Хсцепленный гипофосфатемический рахит (или витамин-D-резистентный рахит), нарушающий способность почечных канальцев реабсорбировать фосфаты. Продукт дефектного гена принадлежит к семейству эндопептидаз, активизирующих или деградирующих ряд пептидных гормонов. Патогенез, благодаря которому недостаток данной эндопептидазы вызывает нарушение метаболизма фосфатов и рахит, неизвестен. Заболевание отнесено к Хсцепленным доминантным, так как, хотя поражаются оба пола, у гетерозиготных женщин уровень фосфата сыворотки снижен меньше и клиническая картина рахита менее тяжелая, чем у больных мужчин. Характеристики Х-сцепленного доминантного наследования:
Пораженные мужчины в браке со здоровой женщиной не имеют больных сыновей и здоровых дочерей.
Как сыновья, так и дочери женщин-носителей имеют 50% риск наследования фенотипа. Родословная аналогична аутосомно-доминантному наследованию.
Пораженные женщины встречаются почти в два раза чаще мужчин, но обычно имеют хотя и вариабельные, но более мягкие проявления фенотипа.
Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит
Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-Dрезистентный рахит (HYPOPHOSPHATEMIC VITAMIN D-RESISTANT RICKETS; HPDR; 307800), впервые описал Albrigt и соавт. в 1937г. Хсцепленный гипофосфатемический рахит - наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 на 20000-25000.
Причины гипофосфатемического рахита
Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной -- для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины -- только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.
Молекулярно-генетическая причина заболевания - мутации в гене PHEX (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the Xchromosome). Ген состоит из 18 экзонов и кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу (гомологичную нейтральным эндопептидазам, которые регулируют активность других протеинов), контролирующую мембранный транспорт фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Каким образом мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается, что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы, то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсутствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D.
Диагностика
Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Проявляется это гиперфосфатурией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы и развитием рахитоподобныхизменений, не поддающихся лечению витамином D в обычных дозах. Гипокальциемии (недостатка кальция) нет или она незначительна. Концентрация азотистых шлаков и электролитов в крови нормальная. Другие парциальные функции почек нормальные. Уровень цитратов в крови нормальный, в противоположность гипоцитратемии при обычном витамин-D-дефицитном рахите.
На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста.
Симптомы гипофосфатемического рахита
Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки - “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает. наследование заболевание генетический рахит дистрофия
После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.
У взрослых наследственная гипофосфатемия может сочетаться с остеомаляцией. Клинически она проявляется болью в костях, мышечной слабостью, уменьшением роста из-за сжатия позвонков. Уровень кальция в крови не нарушается, но имеется отрицательный кальций-фосфорный баланс.
Лечение гипофосфатемического рахита
Еще не существует никакой удовлетворительной терапии гипофосфатемического рахита.
Медикаментозное лечение не влияет на в основе лежащий генетический дефект, однако, при нем достигается клиническое излечение рахита и улучшение гистологии костей. Лечение должно начинаться как можно раньше, чтобы можно было избежать деформации костей. Необходимые дозировки зависят от выраженности рахита и от возраста пациента. Выше они у маленьких детей (или в начале терапии и у детей более старшего возраста), затем уменьшаются, чтобы во время скачка роста во время пубертата снова увеличиться.
При наследственном гипофосфатемическом витамин D-резистентном рахите имеется резко выраженная толерантность к препаратам эргокальциферола. Назначение их в дозах, соответствующих физиологической потребности или применяемых для лечения рахита, обусловленного дефицитом витамина Д, не приводит ни к повышению содержания фосфатов в крови, ни к уменьшению симптомов рахита или остеомаляции.
Поэтому для лечения фосфатдиабета приходится использовать препараты в больших дозах (в среднем по 30 000--100 000 ME и более в сутки). Различий в эффективности холекальциферола и эргокальциферола при этом заболевании не выявлено. Вместо этих средств можно назначить дигидротахистерин по 0,5--1,5 мг в день. По химической структуре последний близок к эргокальциферолу.