Статья: Взаимосвязь динамики сывороточных концентраций интерлейкина-1р, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 с клиническими данными в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от стратегии реперфузионной терапии

Городская клиническая больница (ГКБ) № 4

Взаимосвязь динамики сывороточных концентраций интерлейкина-ф, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 с клиническими данными в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от стратегии реперфузионной терапии

Быкова А.Ю., Кулеш А.А., Кайлева Н.А., Куклина Е.М.

Россия, г. Пермь

РЕЗЮМЕ

Цель. Изучить взаимосвязь динамики сывороточных концентраций интерлейкина-1р, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 с клиническими данными в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от стратегии реперфузионной терапии.

Материалы и методы. В исследование включены 28 пациентов в возрасте от 47 до 87 (64 ± 13) лет, в том числе 21 мужчина и 7 женщин. У всех пациентов в остром периоде ишемического инсульта,

14 из которых проводилась внутривенная тромболитическая терапия, оценена концентрация интерлейкина-1р, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 при поступлении, на 3-и и 10-е сут заболевания.

Результаты. Концентрация интерлейкина-1р и интерлейкина-6 снижается в течение острейшего периода инсульта. Концентрация интерлейкина-10 остается неизменной на протяжении первых 10 сут с момента развития мозговой катастрофы. При проведении тромболизиса отмечается более значимое снижение концентрации интерлейкина-1р в острейшем периоде инсульта, тогда как у пациентов без реперфузии наблюдается снижение концентрации интерлейкина-6 с 1-го по 10-е сут заболевания. Концентрация цитокинов ассоциирована с возрастом, параметрами липидного спектра, выраженностью каротидного атеросклероза, гипертрофией миокарда и насосной функцией сердца. Лишь в подгруппе тромболизиса зафиксированы корреляции концентрации цитокинов с величиной систолического артериального давления при поступлении, концентрацией гемоглобина, общего холестерина и липопротеинов высокой плотности, гематокритом, степенью стенозирования контралатеральной сонной артерии, фракцией выброса сердца и количеством антигипертензивных препаратов, назначенных в стационаре. Концентрация интерлейкина-6 на 10-е сут связана с тяжестью инсульта при поступлении в стационар, а уровень интерлейкина-10 на 3-и сут заболевания - с мобильностью пациентов при выписке.

Выводы. В острейшем периоде инсульта происходит снижение провоспалительной активности сыворотки крови, более выраженное у пациентов, которым проведен системный тромболизис. Концентрация интерлейкина-1р, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 ассоциирована с широким спектром параметров, характеризующих сердечно-сосудистый и функциональный статус, причем паттерн данных ассоциаций отличается в зависимости от стратегии реперфузионной терапии.

Ключевые слова: инсульт, тромболизис, цитокины, нейровоспаление, прогноз.

Interrelation of the dynamics of serum concentrations of interleukin-ip, interleukin-6 and interleukin-10 with clinical data in acute ischemic stroke and the strategy of reperfusion therapy

Bykova A/Yu.1, Kulesh A.A.2, Kayleva N.A.1, Kuklina E.M.3, Shestakov V.V.2

Perm City Hospital № 4

Kim Str., Perm, 614000, Russian Federation

Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner (PSMU)

26, Petropavlovskaya Str., Perm, 614990, Russian Federation

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms of the Russian Academy of Sciences 13, Goleva Str., Perm, 614081, Russian Federation

ABSTRACT

Aim. To study the relationship between the dynamics of serum concentrations of interleukin-1p, interleukin-6 and interleukin-10 with clinical data in the acute period of ischemic stroke, and the strategy of reperfusion therapy.

Materials and methods. In 28 patients with acute ischemic stroke, half of whom underwent intravenous thrombolysis, the concentration of interleukin-1p, interleukin-6 and interleukin-10 was assessed at admission, on the 3rd and 10th day of the disease.

Results. The concentration of interleukin-1p and interleukin-6 decreases during the acute period of stroke. The concentration of interleukin-10 remains unchanged for the first 10 days since the development of stroke. When thrombolysis is performed, there is a more significant decrease in interleukin-1p concentration in the hyperacute period of stroke, whereas in patients without reperfusion there is a decrease in interleukin-6 concentration from 1 to 10 days. The concentration of cytokines is associated with age, lipid spectrum, severity of carotid atherosclerosis, myocardial hypertrophy and injection fraction of the heart. Only in the subgroup of thrombolysis, correlations of cytokine concentrations with systolic blood pressure at admission, hemoglobin concentration, total cholesterol and high-density lipoproteins, hematocrit, degree of stenosis of the contralateral carotid artery, injection fraction and the number of antihypertensive drugs prescribed in the hospital were recorded. The concentration of interleukin-6 at day 10 is associated with the severity of stroke at admission, and the level of IL-10 on day 3 of the disease, with the mobility of patients at discharge.

Conclusions. In the hyperacute period of stroke, there is a decrease in the pro-inflammatory activity of blood serum, more pronounced in patients undergoing systemic thrombolysis. Concentrations of interleukin- 1P, interleukin-6 and interleukin-10 are associated with a wide range of parameters characterizing the cardiovascular and functional status, and the pattern of these associations differs depending on the reperfusion therapy strategy.

Key words: stroke, thrombolysis, cytokines, neuroinflammation, prognosis.

ВВЕДЕНИЕ

Согласно современным представлениям, воспалительные механизмы являются наиболее перспективной мишенью в терапии инсульта [1]. Незамедлительно после мозговой катастрофы на периферии происходит системная активация иммунной системы с повышением уровня интерлейкина (ИЛ) 1Р, ИЛ-6, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО) а [2]. Развитие системного воспаления ассоциировано с худшим клиническим прогнозом [3]. Динамика экспрессии и роль отдельных цитокинов достаточно изучены в экспериментальных моделях церебральной ишемии. Выявлено, что ИЛ-1Р имеет двухфазный паттерн экспрессии с первым пиком в фазу ранней реперфузии, вторым - через 6-24 ч [4] и индуцирует апоптоз [5]. Подавление активности данного цитокина уменьшает размер инфаркта мозга на 38% [6]. Пик секреции ИЛ-6 приходится на период 6-18 ч после инфаркта мозга [4], и его сывороточная концентрация рассматривается в качестве одного из системных биомаркеров инсульта. Она связана с неврологическим статусом через 15 сут, функциональным исходом через 3 мес и развитием инфекционных осложнений [7]. Противовоспалительный цитокин ИЛ-10 подавляет негативные эффекты провоспалительных медиаторов, снижая восприимчивость нейронов к эк- сайтотоксичности [7], его максимальная концентрация наблюдается в первые 24 ч инсульта [8]. Концентрация ИЛ-10 ассоциирована с развитием инфекционных осложнений и негативно связана с результатом шкалы Ренкина через 3 мес [7].

В целом взаимосвязь экспрессии рассмотренных пациентов с клинической картиной ишемического инсульта остается малоизученной. В наших предыдущих исследованиях показано, что при оценке концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО а и ИЛ-10 в период 4-21-е сут от начала ишемического инсульта определяется более высокое содержание ИЛ-10 в сыворотке по сравнению с контрольной группой. При этом наблюдается сильная корреляционная связь между сывороточной и ликворной концентрацией указанных цитокинов [9].

Целью настоящей работы явилось изучение взаимосвязи динамики сывороточных концентраций ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-10 с клиническими данными в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от стратегии реперфузионной терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 28 пациентов в возрасте от 47 до 87 (64 ± 13) лет, из которых 21 мужчина и 7 женщин. Исследование проводилось на базе неврологического отделения для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения регионального сосудистого центра ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница № 4» г. Перми. Критериями включения в исследование явились острый период ишемического инсульта и нейровизуализационное подтверждение наличия острой церебральной ишемии. При проведении внутривенного тромболизиса и достижении успешной реканализации (инфаркт мозга не сформировался) острое нарушение мозгового кровообращения подтверждалось при помощи КТ-перфузии. В исследование не включались пациенты с инфекционно-воспалительными осложнениями инсульта, декомпенсацией соматических заболеваний, деменцией и летальным исходом.

Пациентам проводилось комплексное клиническое и инструментально-лабораторное обследование, предусмотренное стандартом оказания медицинской помощи при инфаркте мозга. Тяжесть инсульта оценивалась при помощи шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS). Функциональный статус при выписке определялся при помощи индекса мобильности Ривермид (ИМР) и модифицированной шкалы Ренкина (МРШ).

Пациентам проводился забор венозной крови при поступлении, на 3-и и 10-е сут от начала заболевания. В сыворотке крови определялась концентрация ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-10 методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем (компания «Век- тор-Бест», г. Новосибирск). Сравнение с контрольными показателями в рамках данной статьи не проводилось, но представлено в наших предыдущих публикациях [10].

Всем пациентам при поступлении проведено исследование головного мозга, включающее бесконтрастную компьютерную томографию (КТ). Пациентам, которым проведена внутривенная тромболитическая терапия (ТЛТ), дополнительно выполнялась оценка параметров КТ-перфузии с целью идентификации размера и характера зоны ишемических изменений головного мозга, а также контрольная КТ через 24 ч после поступления. КТ проводили на аппарате GE Optima CT660 (GE Healthcare, США; 128 срезов) в режиме спирального сканирования. Магнитно-резонансная томография (МРТ) проведена 20 пациентам на 5--10-е сут инсульта на аппарате Brivo MR 355 (GE Helthcare, США) с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. Алгоритм сканирования включал в себя импульсные последовательности Т2, Т1, FLAIR и диффузионно-взвешенные изображения. Оценка параметров КТ-перфузии осуществлялась по стандартному алгоритму [11].

Статистический анализ проводился с использованием пакета программ Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Ме (Q25-Q75). Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью критерия Манна - Уитни, связанных групп - при помощи критерия Вилкоксона. Корреляционный анализ изученных показателей проводился с использованием непараметрического метода Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1 Table 1

Как представлено в табл. 1, в обследованной группе пациентов широко представлены основные сердечно-сосудистые факторы риска, в первую очередь, гипертоническая болезнь. Каждый третий пациент страдал сахарным диабетом 2-го типа, у половины больных выявлено ожирение.

Таблица 2 Table 2

Примечание. NIHSS -- шкала инсульта Национального института здоровья.

Note. NIHSS - National Institute of Health Stroke Scale.

У 14% обследованных выявлена мерцательная аритмия. Профилактика сосудистых событий до поступления в стационар у подавляющего большинства обследованных не проводилась. Почти каждый пятый больной уже имел ограничение жизнедеятельности по МШР до поступления в стационар. Треть пациентов ранее перенесли ишемический инсульт. При поступлении в отделение большинство пациентов характеризовались умеренным неврологическим дефицитом и гипертензией. Внутривенная ТЛТ выполнена 14 пациентам. Атеротромбоз явился основным патогенетическим механизмом развития инсульта. Доля пациентов с кардиоэмболическим инсультом оказалась достаточно мала. У трети пациентов этиология инсульта осталась неизвестной вопреки проведенному обследованию. В целом представленная группа пациентов характеризовалась хорошими показателями функционального исхода при выписке, почти половина из них имели минимальную степень зависимости от окружающих или были полностью независимы (табл. 2).

Динамика сывороточных концентраций цитокинов отражена на рис. 1.

Выявлено снижение сывороточной концентрации ИЛ-1Р и ИЛ-6 к 3-м сут после начала развития заболевания (2,0 (1,4--4,1) уб 1,5 (1,2-2,1), р = 0,012; 7,5 (4,5-11,3) уб 4,9 (4,6-5,6), р = 0,018).

Далее проанализирована динамика сывороточных концентраций цитокинов у пациентов, которым проведена ТЛТ, и больных, пролеченных без реперфузионной терапии.

Рис. 1. Динамика сывороточной концентрации цитокинов: по оси абсцисс - срок развития инсульта, сут; оси ординат - концентрация цитокина, пг/мг Fig. 1. Dynamic of serum cytokines concentration: on the x-axis - the period of development of stroke, in days; on the ordinate axis - cytokine concentration, in pg/mg