18
Врожденное заболевание - Синдром Пфайффера
Халитова А.Д.
Тюменский Государственный Медицинский Университет
Тюмень, Россия
Содержание
История
Частота встречаемости
Анамнез
Симптомы и проявления
Классификация
Клинические проявления
Этиология
Риск рецидива
Патогенез
Генетика
Литература
История
Синдром описан Pfeiffer в 1964 г., обнаружившим в трех родословных восемь случаев заболевания, основными клиническими проявлениями которого были краниосиностоз, широкие большие пальцы кистей и стоп, частичная синдактилия мягких тканей кистей рук. Для данного синдрома характерен аутосмонодоминантный тип наследования с полной пенетрант-ностью и вариабельной экспрессивностью. С Синдромом Пфайффера рождается один ребёнок на 100 000 новорождённых.
Cohen (1993) предложил три клинических подтипа синдрома, которые не имеют самостоятельного статуса, но имеют важное диагностическое и прогностическое значение: 1-й тип имеет аутосомно-доминантный тип наследования, мутации носят спорадический характер; 2-й и 3-й типы носят только спорадический характер.
Частота встречаемости
В литературе описано не многим более 30 случаев этого синдрома .
Расовые и половые отличия. Расовые и половые отличия не выявлены.
Анамнез. Синдром диагностируется в раннем возрасте за счет обнаружения деформации костей черепа и характерных аномалий конечностей.
Симптомы и проявления
Одной из главных особенностей синдрома Пфайффера является преждевременное слияние некоторых костей черепа (краниосиностоз). Это раннее слияние приводит к нарушениям в росте черепа и, как следствие, к аномальной форме головы и лица. При синдроме Пфайффера также часто отмечаются аномалии костей рук и ног.
Многие из характерных лицевых особенностей синдрома Пфайффера являются результатом преждевременного слияния костей черепа. У большинства детей отмечаются широко расположенные и выпуклые глаза, высокий лоб, слаборазвитая верхняя челюсть и нос в форме клюва. У более половины всех детей также отмечаются потеря слуха, стоматологические проблемы, аномалии костей конечностей (большие пальцы часто широкие, пальцы ног необычно короткие, в некоторых случаях отмечаются синдактилии)
Классификация
Синдром Пфайффера подразделяется на три типа.
«1 тип» - характеризуется классическим проявлением краниосиностоза, широкими большими пальцами, синдактилией и нормальным интеллектом. Эта форма синдрома совместима с жизнью. Большинство людей с этим типом имеют достаточно полноценную жизнь и владеют нормальным интеллектом.
Лицо ребёнка с синдромом Пфайффера I типа:
грубый проптоз глазных яблок
выраженная брахицефалия с недоокостенением свода черепа
Кисти рук ребёнка с синдромом Пфайффера I типа:
лёгкая синдактилия III и IV пальцев правой кисти
уплощённые большиепальцы
Рентгенограмма стопы ребёнка с синдромом Пфайффера I типа:
широкий I палец
укороченная и частично удвоенная первая плюсневая кость
отсутствие средних фаланг II-V пальцев
«2 и 3 типы» более серьёзные и связаны с проблемами нервной системы. Преждевременное "срастание" костей черепа может ограничить рост мозга, что может привести к задержке в развитии и другим неврологическим проблемам. Череп в виде листка клевера, экзорбитизм, широкие большие пальцы, анкилоз локтевого сустава, сниженный интеллект и серьезные нарушения со стороны ЦНС. Большинство больных с синдромом Пфайффера (Pfeiffer) 2-го типа умирают вскоре после рождения от дыхательной недостаточности, аномалий головного мозга, недоношенности или послеоперационных осложнений. ?«2 тип» отличается от «3 типа» тем, что может привести к формированию головы в виде клеверного листа, причиной этого является обширное "срастание" костей черепа.
Лица детей с синдромом Пфайффера II типа:
череп в виде «трилистника»
«3 тип» - краниосиностоз без деформации черепа в форме трилистника, выраженный экзорбитизм, анкилоз локтевого сустава и различные серьезные нарушения со стороны ЦНС. Прогноз негативный, так как заболевание приводит к ранней смерти. В литературе описано немногим более 30 случаев этого синдрома .
Лицо ребёнка с синдромом Пфайффера III типа:
деформация черепа по типу «трилистника» отсутствуетгрубый проптоз глазных яблок за счёт плоских глазниц
Стопа ребёнка с синдромом Пфайффера III типа:
широкий I палец
Описан немецким медицинским генетиком Рудольфом Артуром Пфайффером в
1964г. (Pfeiffer R.A. Dominant erbliche Akrocephalosyndaktylie // Z.Kinderheilk., 1964. - Bd.90. - S.301-320
Клинические проявления
Черепно-лицевая область. Акроцефалия -- основной и постоянный признак синдрома, но краниостеноз при этом отмечается не всегда. Возможен синостоз коронарного, сагиттального и ламбдовидного швов. В отдельных случаях наблюдается асимметрия черепа. Черепно-лицевые дисморфии сходны с таковыми при синдроме Аперта: уплощенная спинка носа, гипоплазия верхнечелюстных костей, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глазных щелей, высокое арковидное небо, сверхкомплектные зубы. Вместе с тем каждый из названных признаков встречается реже, чем при синдроме Аперта, и выраженность их меньше. Расщелины неба встречаются в 14% случаев.
Экзофтальм и косоглазие выявляются примерно стой же частотой.
В части случаев при синдроме Пфайффера отмечают необычную патологию черепа -- в форме трилистника или листа клевера. В основе этого дефекта лежит преждевременный синостоз коронарного и ламбдовидного швов и развивающаяся внутриутробно гидроцефалия, в результате чего лобнотеменной отдел мозга как бы отделяется от боковых височных долей. В случае сочетания синдрома Пфайффера с аномалией черепа в форме трилистника, у больных обнаруживаются пороки развития мозга (микрополигирия, аплазия мозолистого тела, недоразвитие островков Гейла), патология глаз (колобомы радужки, афакия), сердца (аплазия створок аортального клапана), а также атрезия хоан и пилоростеноз.
Soekarman описал классический синдром Пфайффера у матери и сына. Сын имел форму черепа в виде трилистника. Развитие ребенка после хирургического лечения было нормальным, что доказывает: дети с формой черепа в виде трилистника могут иметь благоприятный прогноз.
Конечности и скелет. Широкие пальцы на нижних конечностях являются классическим клиническим признаком синдрома Пфаифера. Изменения нижних конечностей при этом синдроме могут обладать значительной вариабельностью. Anderson в 1999 г. клинически и рентгенологически обследовал 22 пациента с синдромом Пфайффера. Только у 4-х из них рентгенологическая картина была нормальной.
Поражение конечностей обычно сводится к резкому расширению первых пальцев кистей и стоп, частичной синдактилии кистей (73%) и стоп (82%). Синдактилия при синдроме Пфайффера никогда не бывает тотальной, как при синдроме Аперта. Реже в процесс могут вовлекаться IV пальцы или вся кисть. Достаточно часто в литературе встречается описание брахимезофалангии обеих кистей и стоп, реже -- клинодактилии. Anderson также описал изменения коленных суставов при синдромальных краниосиностозах . Синдромы Аперта, Крузона, Пфайффера, Сетре-Хотцена включают в себя аномалии коленного сустава, но частота и тяжесть их проявлений различна. Для выявления суставной патологии пациентам выполнялось рентгенологическое исследование.
Более выраженные изменения суставов были отмечены при синдромах Пфайффера и Аперта. При синдроме Сетре-Хотцена коленные суставы были нормальными. При синдроме Крузона наблюдались незначительные изменения. Наиболее тяжелыми аномалии суставов были у детей с пансиностозами, что в ряде случаев требовало хирургического вмешательства. У остальных -- рентгенологические изменения отмечались не только в фалангах пальцев, но и в костях предплюсны и плюсны.
Центральная нервная система. Для синдрома Пфаифера характерен нормальный интеллект, но дальнейшее его развитие во многом определяется адекватным по срокам оперативным вмешательством. В редких случаях у больных обнаруживается гидроцефалия и мальформация Арнольда Киари, микрополигирия, аплазия мозолистого тела, недоразвитие островков Гейла. Robin в 1998 г. описал 7 детей с синдромом Пфайффера III типа . Хотя у них у всех имелись серьезные проявления синдрома, развитие было по существу нормальное только в 3 случаях, отсрочено -- в 2-х, а задержка развития отмечалась в 1 случае. Cohen и Вагопе в 1994 г. свели в таблицу данные о всех типах синдрома Пфайффера . Ранняя деменция была характерна для II и III типов, которые до настоящего времени описаны только как спорадические случаи.
Внутренние органы и системы. Нарушения со стороны внутренних органов и систем организма представлены патологией костей таза, coxa valga, пилоростенозом, пупочной грыжей, патологией лорорганов, тугоухостью, частичной атрофией зрительных нервов. Stone в 1990 г. описал ребенка с синдромом Пфайффера, у которого в трахее произошла замена хрящевых колец на хрящевую пластину, продолжавшуюся на полную длину и за пределами черепа. Это привело к стенозу трахеи. Vallino-Napoli (1996) изучал аудиологические и отологические особенности у 9 пациентов с синдромом Пфайффера в течение периода от 2 до 12 лет .
Снижение слуха было обнаружено у 8 из 9 пациентов. Степень снижения слуха была различна. 7 пациентов имели кондуктивную тугоухость и 1 -- потерю слуха смешанного генеза. Сенсоневральное снижение слуха не было обнаружено ни у одного пациента. Четверо больных имели в анамнезе воспаление среднего уха. Первичные результаты компьютерной томографии (КТ) показали стеноз и/или атрезию наружного слухового канала, гипоплазию средней впадины уха. Слуховые косточки были гипоплазированы в нескольких случаях. Только в одном случае анатомия внутреннего уха была нормальна.
Этиология
Tartaglia в 1997 г. сообщил о мутации de novo G -> С в экзоне Ilia FGFR2, приводящей к миссенс-мутации trp290cys у больного с хорошо выраженным фенотипом синдрома Пфайффера. Пациент имел форму черепа в виде трилистника, а также другие типичные аномалии глазниц, ног и рук, наблюдаемые при этом синдроме. Подобная миссенс-мутация в кодоне 290 гена FGFR2 была описана ранее при синдроме Крузона. Schaefer в 1998 г. так же нашел мутацию trp290cys при синдроме Пфайффера II типа. Пациент имел череп в виде листка клевера, экзоорбитизм, сращение костей запястья, широкие большие пальцы рук и большие пальцы ног. Однако было много признаков, схожих с синдромом Antley-Bixler. Замена trp290arg была найдена Meyers в 1996 г. при классических случаях синдрома Крузона, хотя ранее эта мутация была описана при легкой форме синдрома Крузона .
Shotelersuk в 2002 г. описал 15-летнего тайского мальчика с неуказанным синдромом с краниосиностозом, характеризующегося мультишовным краниосиностозом, постоянным передним родничком, склерозом роговицы, стенозом хоан, атрезией слухового хода, широкими большими пальцами ног, выраженным сколиозом, acanthosis nigricans, гидроцефалией и умственной отсталостью. Рентген показал костный анкилоз тел позвонков в Т9-Т12, также как анкилоз костей кисти и фаланг пальцев рук и ног. Пациент оказался носителем мутации G870T, приводящей к замене W290C во внеклеточной области FGFR2. Как оказалось позже, у пациента был синдром Пфайффера.
Все известные случаи рождения пациентов с синдромом II типа были спорадическими, получившимися в результате новых мутаций в гене FGFR2 или в каком-то другом, не идентифицированном гене. Plomp в 1998 г. описал 5 пациентов (3 мальчика и 2 девочки) с синдромом II типа. Большинство пациентов с этой формой умерло вскоре после рождения. Причины смерти включали дыхательную недостаточность, патологию головного мозга, ранние и поздние осложнения. У двух пациентов обнаружили мутацию cys342arg.
Rossi в 2003 г. описал 4 семьи с общей мутацией гена FGFR1 P252R, однако не у всех носителей мутации череп был изменен. На ногах имелся широкий и сглаженный hallux, который обычно в середине отклоняется; кроме того, определялась синдактилия вторых и третьих пальцев ног. Авторы предположили, что эта характерная деформация ног, даже в случае отсутствия краниосиностоза, может быть основанием для поиска мутации P252R в FGFR1. При изучении спорадических случаев синдромов Крузона и Пфайффера, Glaser и соавт. в 2000 г. исследовали 4 внутригенных полиморфизма при скрининге 41 семьи. В 22 случаях (по 11 для каждого синдрома) полиморфизмы были информативны. Авторы нашли 11 различных мутаций в этой выборке. С помощью молекулярных методов было показано, что все мутации были отцовского происхождения. Больший возраст был отмечен у отцов пациентов с синдромом Крузона и Пфайффера по сравнению с отцами детей контрольной группы (34.50+/-7.65 лет против 30.45+/-1.28 год; р < 0.01). Telbi в 2002 г. выявил фенотипы тяжелой и легкой форм синдрома Пфайффера при мутациях акцепторного сайта сплайсинга экзона FGFR2. Выявлены 2 различные мутации З'акцепторного сайта сплайсинга экзона ШС этого гена.
У первого больного с тяжелой формой (экзоорбитизм, анкилоз, аномалии развития внутренних органов) найдена сложная мутация сделецией 10 п.н. и инсерцией 3 п.н.-- C9523dell0insACC. У второго больного с легкой формой синдрома Пфайффера (брахицефалия, гипертелоризм, синостоз) обнаружена точечная мутация 962IG > А. Разный фенотипический эффект данных мутаций скорее всего обусловлен тем, что вторая мутация не ведет к полному нарушению нормального сплайсинга премРНК FGFR 2.