Влияние моторики пищевода на продолжительность контакта пищевода с кислотой. Между моторикой пищевода и длительностью контакта пищевода с кислотой за 24 ч обнаружена высокозначимая корреляция (F = 120; р < 0,0001), которая тоже сохранялась в обоих положениях: лежа (F = 110; р < 0,0001) и стоя (F = 58; р < 0,0001). Указанная корреляция была особенно заметной у пациентов с наиболее тяжелыми нарушениями моторики в положении лежа (рис. 2). В частности, отмечена связь между отсутствием перистальтической волны и длительностью контакта пищевода с кислотой в положении лежа (р < 0,001). Кроме того, установлена связь между длительностью контакта пищевода с кислотой и частотой синхронных сокращений пищевода (р < 0,03), но не частотой гипотоничных сокращений (при которых давление в зоне НПС < 30 мм рт. ст.; р статистически незначимо).
Рис. 2. Увеличение длительности контакта пищевода с кислотой по мере возрастания частоты неэффективной моторики пищевода в положении лежа и стоя (по данным одномерной регрессии). Влияние нарушений моторики на выраженность ГЭРБ было статистически значимым только в положении лежа (по данным многомерной регрессии)
Многомерный анализ
Длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч.
По данным многомерной регрессии, только два физиологических параметра независимо влияли на длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч: давление в зоне НПС (t = 6; р < 0,0001) и длина абдоминальной части НПС (t = 3,6; р < 0,0004). При снижении давления на 1 мм рт. ст. эта длительность увеличивалась на 0,3 % (95% ДИ 0,2-0,4 %), а при укорочении абдоминальной части НПС на 10 мм -- увеличивалась на 1 % (95% ДИ 0,6-1,4 %). Если в многомерный анализ включали длину абдоминальной части НПС, общая длина НПС не была независимым прогностическим фактором. Связи между неэффективной моторикой пищевода и длительностью контакта пищевода с кислотой за 24 ч не выявлено (t = 1,5; р = 0,13). Влияние давления в зоне НПС и длины абдоминальной части НПС на результаты пищеводной рН-метрии оказалось высокозначимым, однако модель, включавшая эти параметры, объясняла вариабельность длительности контакта пищевода с кислотой лишь отчасти (F = 28,5; р< 0,0001; г = 0,33).
Длительность контакта пищевода с кислотой и положение тела. В положении лежа выявлено три независимых прогностических фактора длительности контакта пищевода с кислотой: давление в зоне НПС, длина абдоминальной части НПС и неэффективная моторика пищевода (г = 2,9; р < 0,004). В вертикальном положении таким фактором служило лишь давление (t = 4,2; р < 0,001), хотя связь между длиной абдоминальной части НПС и длительностью контакта пищевода с кислотой оказалась статистически значимой (t=3,2; р=0,08). Зависимости между последним показателем и неэффективной моторикой пищевода не выявлено (р статистически незначимо).
Взаимодействие между физиологическими параметрами пищевода. По данным многомерного анализа, давление в зоне НПС, длина абдоминальной части НПС и неэффективная моторика пищевода независимо друг от друга оказывали статистически значимое влияние на длительность контакта пищевода с кислотой. Однако, поскольку все эти параметры образуют единую биологическую систему, необходимо выяснить взаимосвязь между моторикой пищевода и структурно-функциональными характеристиками ПЖП. Длина абдоминальной части НПС (но не общая длина НПС) связана с давлением в области НПС (р < 0,0001) и моторикой пищевода (р < 0,002). У пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы давление в зоне НПС было ниже (8,7 ± 5 vs 12,3 ± 76 мм рт. ст.; р < 0,001), а моторика пищевода чаще оказывалась неэффективной (58 ± 35 vs 32 ± 33 %;р < 0,02). Однако скачкообразных изменений физиологических параметров пищевода у пациентов с грыжей и без нее не наблюдалось: чем короче была абдоминальная часть НПС (т. е. чем больше грыжа), тем в большей степени снижалось давление в зоне НПС и чаще отмечалась неэффективная моторика пищевода.
Влияние возраста на физиологические параметры пищевода и длительность контакта пищевода с кислотой
После выявления физиологических параметров, статистически значимо связанных с длительностью контакта пищевода с кислотой, был предпринят отдельный анализ для оценки вклада этих параметров в возрастное увеличение тяжести желудочно-пищеводного рефлюкса. С возрастом длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч, т. е. время в процентах от 24 ч, в течение которого рН < 4,0, возрастает (F = 46; р < 0,0001) каждые 10 лет на 1,1 % (95% ДИ 0,6-1,4 %) (рис. 3, А). В положении лежа это увеличение в 2 раза больше, чем в положении стоя: 1,2 %, 95% ДИ 0,4-2 %, vs 0,6 %, 95% ДИ 0,4-1,1 %. По данным многомерной регрессии, с возрастом абдоминальная часть НПС укорачивается (F = 35; р < 0,001) и увеличивается частота нарушений моторики пищевода (F = 14; р< 0,001). Это объясняет наблюдающиеся у пожилых увеличение длительности контакта пищевода с кислотой и изменения физиологии пищевода (рис. 3, В, С). Возраст не служит независимым прогностическим фактором для давления в зоне НПС и его общей длины. При сравнении двух групп пациентов с симптомами рефлюкса (96 лиц в возрасте старше 70 лет и 889 более молодых участников) оказалось, что в первой группе чаще встречалась грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (34 vs 18 %; р < 0,01) и неэффективная моторика пищевода (53 vs 38 %; р < 0,001).
Рис. 3. (А) У пациентов с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, направленных на обследование, возраст служит независимым прогностическим фактором увеличения длительности контакта пищевода с кислотой. По данным отдельно проведенного анализа, возрастное увеличение этого показателя связано с (В) постепенным укорочением абдоминальной части НПС и (C) прогрессирующими нарушениями моторики пищевода. Эти эффекты были устойчивы к отклонениям, а сравнение групп подтвердило, что неэффективная моторика чаще всего отмечается у пожилых лиц
Отдельный анализ, проведенный у лиц с нормальной длительностью контакта пищевода с кислотой (n = 91), не выявил статистически значимых возрастных изменений в моторике пищевода и функции НПС, не зависящих от ГЭРБ, за исключением уменьшения давления в момент сокращения (54 ± 24 vs 42 ± 20 мм рт. ст.; р < 0,04), не сопровождавшегося нарушениями моторики.
С увеличением длительности контакта пищевода с кислотой выраженность симптомов рефлюкса возрастала (0,16/1 %, 95% ДИ 0,12-0,22; р < 0,001). Однако у пожилых, несмотря на увеличение длительности контакта пищевода с кислотой, тяжесть симптомов рефлюкса не увеличивалась. Напротив, при одинаковой длительности контакта пищевода с кислотой у пожилых лиц выраженность симптомов рефлюкса была меньше, чем у более молодых (-0,3/10 лет; 95% ДИ 0,1-0,6; р < 0,006) (рис. 4). В положении стоя вклад длительности контакта пищевода с кислотой в выраженность симптомов был несколько больше, чем в положении лежа (t = 4,3, р< 0,0001 vs t = 2,9, р < 0,004), однако сравнительный анализ показал, что эта тенденция не была статистически значимой (р = 0,13).
Рис. 4. Взаимосвязь возраста и пола с ГЭРБ. Длительность контакта пищевода с кислотой с возрастом увеличивается, причем у мужчин, направленных на обследование по поводу ГЭРБ, этот показатель статистически значимо выше (и для возраста, и для пола р < 0,0001). Выраженность симптомов рефлюкса, напротив, с возрастом не увеличивалась, а даже несколько уменьшалась (р < 0,006). У женщин выраженность симптомов рефлюкса была несколько больше, чем у мужчин, независимо от длительности контакта пищевода с кислотой (р < 0,03)
У мужчин, направленных на обследование по поводу симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса, длительность контакта пищевода с кислотой за сутки (время в процентах от 24 ч, в течение которого рН содержимого пищевода меньше 4,0) в среднем была больше, чем у женщин (12,3 ± 9,6 vs 9,5 ± 9,1 %; р < 0,0001). У мужчин по сравнению с женщинами длина абдоминальной части НПС была статистически значимо меньше (1,08 ± 2,22 vs 1,61 ± 1,81 см; р < 0,001), а частота неэффективной моторики пищевода -- статистически значимо выше (54 ± 35 vs 38 ± 30 %; р < 0,01). Однако давление в зоне НПС не зависело от пола участника (12,3 ± 5,6 vs 13,3 ± 5,6 мм рт. ст.; р = 0,1). У женщин отмечено незначительно (но статистически значимо) больше симптомов рефлюкса, чем у мужчин (на 0,84; 95% ДИ 0,13-1,5; р < 0,03; см. рис. 4), независимо от длительности контакта пищевода с кислотой.
Обсуждение
В настоящем исследовании изучалось влияние старения на физиологию пищевода и выраженность ГЭРБ в большой группе больных с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса. Медиана возраста 985 участников, включенных в анализ, составила 49 лет, причем диапазон колебаний этого показателя был широким: около 100 участников были старше 70 лет. Исследование выявило, что с возрастом длительность контакта пищевода с кислотой статистически значимо возрастает, но это увеличение не сопровождается соответствующим увеличением выраженности симптомов рефлюкса. Многомерный анализ и групповые сравнения свидетельствуют, что у пожилых происходит постепенная деградация ПЖП (т. е. укорочение абдоминальной части НПС) и прогрессирование нарушений перистальтики пищевода, что отчасти объясняет увеличение распространенности осложненной ГЭРБ в этой возрастной группе.
Исследование подтвердило значимость структуры и функции ПЖП в формировании противорефлюксного барьера. Давление в зоне НПС и длина абдоминальной части НПС были независимыми прогностическими факторами для длительности контакта пищевода с кислотой, причем связь между этими параметрами оказалась непрерывной. Пороговых значений для давления в зоне НПС и длины абдоминальной части НПС, обозначающих отклонение от нормы, не выявлено (см. рис. 1). У больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы не отмечено скачкообразных изменений длительности контакта пищевода с кислотой по сравнению с теми, у кого грыжи не было; по мере укорочения абдоминальной части НПС длительность контакта пищевода с кислотой постепенно увеличивалась в пределах наблюдаемого диапазона. Влияние длины абдоминальной части НПС на этот показатель было более выраженным, чем влияние давления в зоне НПС и моторики пищевода (см. рис. 1). Важное значение имело положение тела. Этот вывод согласуется с тем, что механизмы рефлюкса в положении лежа и стоя, по-видимому, разные (в настоящем исследовании эти механизмы не изучались). В вертикальном положении основной путь развития рефлюкса -- ПРНПС [8, 9]. В положении лежа он подавляется и рефлюкс возникает только в случае выраженной слабости или структурной неполноценности ПЖП (противорефлюксного барьера) [24, 25]. В случае рефлюкса очищение пищевода происходит за счет акта глотания, за которым следует первичная перистальтика пищевода [26]. При рефлюксе во время сна глотание может отсутствовать. Более того, в положении стоя клиренсу способствует сила тяжести, а в положении лежа необходима эффективная перистальтика (см. рис. 2) [27].
После выявления функциональных показателей, которые статистически значимо связаны с длительностью контакта пищевода с кислотой, был предпринят отдельный анализ с целью определить, можно ли с помощью этих показателей объяснить наблюдаемое у пожилых лиц увеличение длительности контакта пищевода с кислотой. В целом каждые 10 лет последняя возрастает на 1,1 % (95% ДИ 0,6-1,4 %; см. рис. 3, А). Возрастное увеличение тяжести ГЭРБ коррелирует с прогрессирующим укорочением абдоминальной части НПС и увеличением частоты нарушений моторики пищевода (см. рис. 3, В, С). Давление в зоне НПС не относится к независимым прогностическим факторам тяжести ГЭРБ. Сравнение групп показало, что эти механизмы играют важную роль у большинства обследованных пожилых пациентов (старше 70 лет). С выявленными закономерностями согласуются также данные о большей выраженности возрастного увеличения длительности контакта пищевода с кислотой в положении лежа. Это говорит в пользу гипотезы о том, что наиболее значимой причиной увеличения тяжести ГЭРБ у пожилых служат прогрессирующие нарушения в структуре противорефлюксного барьера (укорочение абдоминальной части НПС, но не уменьшение давления в зоне НПС). Кроме того, из-за наблюдающегося с возрастом прогрессирования нарушений моторики пищевода действие кислоты на слизистую оболочку пищевода усиливается, особенно в положении лежа. В отсутствие проспективных исследований невозможно определить, служат ли эти изменения причиной или следствием ГЭРБ. И то, и другое предположение имеют свои обоснования. По данным настоящего исследования, статистически значимых изменений моторики пищевода и функции НПС с возрастом не происходит, за исключением небольшого снижения давления в момент сокращения. Это говорит о роли генетических факторов в патогенезе ГЭРБ, предрасполагающих к возрастным структурным изменениям ПЖП [21] и утрате холинергических нейронов подслизистого и межмышечного сплетений, что способствует нарушению функции пищевода [28]. Вырабатывающиеся при рефлюкс-эзофагите провоспалительные цитокины подавляют моторику пищевода [29], а повреждение слизистой оболочки соляной кислотой приводит к рубцеванию и укорочению пищевода, в результате чего НПС перемещается в грудную полость [30]. Оба эти процесса могут существовать одновременно, формируя порочный круг, при котором повреждение слизистой оболочки усугубляет структурные нарушения противорефлюксного барьера.
Данные опросника, который заполняли 407 участников, дали дополнительную информацию о ГЭРБ у пожилых. Как и ожидалось, тяжесть симптомов рефлюкса возрастала с увеличением длительности контакта пищевода с кислотой. Однако возрастного увеличения тяжести не отмечено, несмотря на то что у пожилых лиц длительность контакта пищевода с кислотой больше. Более того, при одинаковой длительности контакта пищевода с кислотой выраженность симптомов с возрастом ослабевает (см. рис. 4). Это согласуется с результатами крупного анализа данных 5 проспективных рандомизированных контролируемых исследований ИПП при ГЭРБ [31]. Анализ показал, что с возрастом тяжесть эзофагита возрастает, но данных о сопутствующем увеличении тяжести симптомов ГЭРБ не получено [31]. Действительно, многие исследователи (в т. ч. авторы крупного проспективного исследования длительностью 17 лет) показали, что выраженность симптомов рефлюкса у пожилых не меняется или даже уменьшается, несмотря на возрастание частоты желудочно-пищеводного рефлюкса и осложнений ГЭРБ [2 5,32].
Вероятность систематической ошибки, связанной с отбором пациентов, мала, т. к. выраженность симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса по мере увеличения возраста и длительности контакта пищевода с кислотой не возрастает. Тем не менее такая ошибка возможна. Дело в том, что возрастные изменения желудочно-пищеводного рефлюкса больше выражены в положении лежа, чем в положении стоя. В то же время во сне (т. е. в положении лежа) больной может не заметить эти симптомы. В результате регистрируемая выраженность симптомов не соответствует реальной и не согласуется с данными об увеличении тяжести ГЭРБ у пожилых. Нельзя исключить и нежелание пожилых лиц обращаться к врачу. Тем не менее появляется все больше данных о том, что уменьшение частоты тяжелых проявлений ГЭРБ обусловлено снижением чувствительности внутренних органов [33, 34] вероятно, за счет утраты афферентной иннервации [28]. Снижение чувствительности пищевода может способствовать усилению повреждающего действия соляной кислоты из-за ослабления стимуляции глотательных движений.
Недостаток данного исследования, как и многих других, посвященных изучению желудочно-пищеводного рефлюкса, -- малое количество здоровых добровольцев из разных возрастных групп. Б данном исследовании подходящей группой сравнения могли бы служить пациенты с симптомами рефлюкса и нормальной длительностью контакта пищевода с кислотой, поскольку возрастных изменений моторики пищевода или функции НПС, не зависящих от ГЭРБ, не выявлено. Более того, физиологические параметры пищевода у этой группы участников оказались практически такими же, как и показатели, определенные в нашей лаборатории в ходе предыдущих исследований у лиц без симптомов рефлюкса, не страдающих ГЭРБ [21]. Такой параметр, как наличие повреждений слизистой оболочки пищевода, не включали в анализ, однако признаки эзофагита не считаются надежными показателями тяжести ГЭРБ, поскольку при этом заболевании часто эмпирически назначают ИПП. Инвазивные исследования, занимающие много времени, подтвердили причинно-следственную связь между физиологическими параметрами пищевода и желудочно-пищеводным рефлкжсом, но для крупных клинических исследований такая методика непригодна. Несмотря на то что применение пищеводной манометрии для оценки моторики пищевода и состояния ПЖП имеет свои ограничения [35, 36], стандартная методика в достаточной мере отражает патофизиологические изменения в пищеводе. Например, давление в зоне НПС коррелирует с растяжимостью ПЖП, оцениваемой с помощью баростата. Зона перекрытия между внутренним (НПС) и внешним (ножки диафрагмы) компонентом ПЖП (по данным манометрии с высоким разрешением) служит показателем нестабильности противорефлюксного барьера (Fox et al., неопубликованные данные). В настоящем исследовании число участников было достаточно большим, чтобы обеспечить необходимую статистическую мощность для оценки влияния указанных факторов на длительность контакта пищевода с кислотой. Таким образом, стандартная стационарная пищеводная манометрия позволяет получить показатель, с помощью которого можно проверить гипотезы, выдвинутые с использованием более сложных методов изучения механики пищевода (при условии, что обследуют большое число больных). В пользу этого утверждения свидетельствует наличие статистически значимой связи между возрастом, физиологией пищевода и длительностью контакта пищевода с кислотой. Однако тот факт, что регрессионная модель лишь отчасти объясняет вариабельность длительности контакта пищевода с кислотой (г = 0,33), можно отнести на счет разницы в методах измерения. Кроме того, причиной могли быть такие неучтенные факторы, как диета [37], слюноотделение [38], продукция соляной кислоты в желудке и скорость его опорожнения [39].