Возрастные изменения пищеводно-желудочного перехода, моторики пищевода и тяжести гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Методы
Ретроспективно были проанализированы данные о 1307 пациентах (медиана возраста 49 лет, диапазон 15-92 года), направленных на обследование по поводу симптомов ГЭРБ. С помощью пищеводной манометрии оценивали давление в зоне нижнего пищеводного сфинктера (НПС), протяженность НПС и перистальтику пищевода. С помощью суточной пищеводной рН-метрии определяли длительность контакта слизистой оболочки пищевода с кислым содержимым желудка за сутки (время в процентах от 24 ч, в течение которого рН < 4,0); выраженность симптомов ГЭРБ оценивали с помощью специального опросника.
Резльтаты
По данным многомерной регрессии, независимые прогностические факторы, от которых зависит длительность контакта пищевода с кислым содержимым желудка, -- это снижение давления в зоне НПС (р < 0,0001) и укорочение абдоминальной части НПС (р < 0,0004). При нарушении моторики пищевода усиливается рефлюкс в положении лежа (р < 0,004). С возрастом длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч увеличивается (р < 0,0001) каждые 10 лет на 1,1 % (95%-й доверительный интервал 0,4-1,4 %), причем это увеличение больше выражено в положении лежа. Независимыми прогностическими факторами служат укорочение абдоминальной части НПС (р < 0,001) и возрастание частоты нарушений моторики пищевода (р < 0,01). С увеличением длительности контакта слизистой оболочки пищевода с кислотой симптомы ГЭРБ усиливаются (р < 0,001). Однако при одинаковом значении данного показателя у пожилых выраженность симптомов меньше, чем у более молодых пациентов (р < 0,006).
Выводы
С возрастом длительность контакта пищевода с кислотой увеличивается, однако выраженность симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса уменьшается. Это обусловлено прогрессирующим укорочением абдоминальной части НПС и ослаблением моторики пищевода. Увеличение тяжести ГЭРБ у пожилых обусловлено возрастными изменениями структуры пищеводно-желудочного перехода и замедлением пищеводного клиренса.
Симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) встречаются очень часто и неблагоприятно влияют на здоровье и качество жизни [1]. Распространенность и тяжесть ГЭРБ увеличиваются с возрастом [2-5], а при длительном сохранении симптомов рефлюкса повышается риск аденокарциномы пищевода [6]. Поэтому важно вовремя выявлять и устранять причины ГЭРБ у пожилых.
Пищеводно-желудочный переход (ПЖП) представляет собой барьер, препятствующий забросу содержимого желудка в пищевод. В ранних исследованиях показано, что эффективность противорефлюксного барьера зависит от давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и протяженности НПС (особенно той его части, которая подвергается воздействию внутрибрюшного давления) [7]. Исследование с растяжением желудка показало, что рефлюкс чаще всего наблюдается во время преходящих расслаблений НПС (ПРНПС) [8, 9]. Тем не менее при ГЭРБ повышена не частота, длительность или выраженность ПРНПС, а риск заброса желудочного содержимого в пищевод во время ПРНПС [10-14]. Это означает, что рефлюкс определяется не состоянием ПЖП, а какими-то иными механизмами [15-17]. В пользу данного предположения свидетельствует выявление у больных ГЭРБ (в сочетании с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и без нее) структурных изменений в области ПЖП по сравнению со здоровыми лицами [16]. Более того, при ГЭРБ часто наблюдается преходящее разделение внешней (ножки диафрагмы) и внутренней (НПС) составляющих ПЖП, что приводит к усилению рефлюкса [17]. Все это позволяет заключить, что в основе повышения частоты желудочно-пищеводного рефлюкса (и, соответственно, длительности контакта пищевода с кислотой) лежат анатомические изменения в области ПЖП, хотя в большинстве случаев рефлюкс отмечается на фоне функционального расслабления ПЖП (снижения его тонуса). Не вызывает сомнений, что у пожилых лиц тяжелая ГЭРБ и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы встречаются чаще [2-5]. Однако грыжа имеется лишь у немногих пациентов с ГЭРБ, а связь между структурными изменениями в области ПЖП и возрастным увеличением тяжести ГЭРБ не доказана.
Помимо изучения противорефлюксного барьера исследователи стали обращать внимание на двигательные и чувствительные нарушения в пищеводе, особенно с появлением многоканальной внутриполостной импедансометрии. Нарушения моторики пищевода и замедление пищеводного клиренса увеличивают длительность воздействия на слизистую оболочку соляной кислоты и других опасных компонентов желудочного содержимого (таких, как желчные кислоты и пепсин), в результате чего повышается риск ГЭРБ, стриктур, а возможно, и аденокарциномы пищевода [18, 19]. Важную роль в патогенезе и клинических проявлениях ГЭРБ играют и расстройства чувствительности пищевода. Повышенная чувствительность к кислоте усугубляет симптомы, связанные с кислым и щелочным рефлюксом, а сниженная -- замедляет пищеводный клиренс, подавляя перистальтику, возникающую в ответ на рефлюкс. Роль этих механизмов особенно велика у пожилых лиц, т. к. дисфункция пищевода и осложнения ГЭРБ встречаются у них гораздо чаще [20].
В настоящем исследовании предпринята попытка ответить на следующие вопросы: 1) связаны ли прогрессирующие дегенеративные изменения противорефлюксного барьера и дисфункция пищевода с возрастом; 2) могут ли указанные изменения быть причиной наблюдаемого у пожилых лиц увеличения тяжести ГЭРБ. В исследовании участвовала большая группа больных с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, направленных на обследование, которое включало пищеводную манометрию и суточную пищеводную рН-метрию.
Методы
Пациенты
В исследование включали больных с типичными симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, направленных на обследование с помощью пищеводной манометрии и суточной пищеводной рН-метрии с ноября 2000 г. по октябрь 2004 г. Тяжесть симптомов оценивали с использованием стандартизованного опросника [21]. Критерии исключения:
1. преобладание нетипичных симптомов (таких, как боль в животе, длительный кашель);
2. применение препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты, в течение 1 нед. перед обследованием;
3. операции на пищеводе или желудке в анамнезе;
4. сопутствующие заболевания, которые могут влиять на моторику пищевода или желудка (например, системная склеродермия);
5. применение препаратов, влияющих на секрецию слюны или функцию ЖКТ.
Участников обследовали в лаборатории специализированного медицинского центра, который проводит исследования для больниц, обслуживающих территорию с населением около 6 млн человек. Результаты эндоскопического исследования, как правило, не были указаны в направлении на обследование. К тому же эндоскопию редко назначали пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протонной помпы (ИПП). Поэтому тяжесть поражения слизистой оболочки пищевода не учитывали в ходе анализа. Все пациенты давали письменное согласие на участие в исследовании до его начала. Сбор демографических данных и применение опросников одобрены этическим комитетом больницы Святого Томаса.
Пищеводная манометрия и суточная пищеводная рН-метрия
Моторику пищевода и состояния НПС в покое оценивали с помощью твердотельной манометрической системы с шестью датчиками, регистрирующей давление в пищеводе и желудке (Gaeltec Ltd, Великобритания). Катетер вводили через нос и продвигали в желудок; расположение НПС и точку инверсии давления определяли в течение не менее трех дыхательных циклов в каждом положении тела (лежа и стоя). Измеряемые физиологические параметры пищевода включали общую длину НПС и длину его абдоминальной части (последнюю определяли по точке инверсии давления). О наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы судили по отсутствию абдоминальной части НПС. Расстояние от НПС до точки инверсии давления характеризует размер грыжи («отрицательная» абдоминальная часть НПС). Измеряли давление в зоне НПС (относительно внутрижелудочного давления). Перистальтику и глотательное расслабление НПС оценивали по серии глотков по 5 мл воды с интервалом 30 с как нормальные или неэффективные: отсутствие перистальтики в дистальной части пищевода, одновременные (скорость перистальтической волны более 6 см/с) либо гипотоничные (давление на уровне 5 см выше НПС в момент сокращения менее 30 мм рт. ст.).
Для суточной пищеводной рН-метрии использовали катетер с сурьмяным электродом (Medtronic Synectics, США). До и после исследования проводили калибровку с помощью стандартных растворов с рН 1,0 и 7,0. В ходе мониторинга данные записывались на мобильный твердотельный носитель, который пациент носил на себе (Mark III Digitrapper; Medtronic Synectics). Электрод для измерения рН устанавливали на 5 см проксимальнее верхней границы НПС, определенной с помощью пищеводной манометрии. После установки катетера участникам рекомендовали придерживаться обычного рациона и вести привычный образ жизни. Данные анализировали с помощью программы Gastrosoft Software (Medtronic Synectics). Основным критерием оценки служила длительность контакта пищевода с кислотой за сутки (время в процентах от 24 ч, в течение которого рН содержимого пищевода меньше 4,0). Это единственный надежный и воспроизводимый диагностический критерий ГЭРБ [22, 23]. Прочие показатели, полученные в ходе рН-метрии (например, число эпизодов рефлюкса в сутки), были включены в анализ, чтобы избежать трудностей, связанных с множественными сравнениями.
Статистический анализ
Результаты пищеводной манометрии и суточной рН-метрии получали и анализировали независимо друг от друга до момента их записи в базу данных в виде среднего и стандартного отклонения или в виде медианы и межквартильного интервала (в соответствии с выбранными критериями -- параметрическими или непараметрическими). Влияние демографических показателей и физиологических параметров на исследуемую переменную (длительность контакта пищевода с кислотой) изучали с помощью одномерной регрессии. В отсутствие непрерывной зависимости между переменными (например, наличие или отсутствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы) для оценки разброса значений внутри наблюдаемого диапазона применяли непарный f-критерий Стьюдента или U-критерий Манна--Уитни. Параметры, которые при проведении одномерного анализа были признаны статистически значимыми, изучались с помощью многомерной логистической регрессии. Независимые статистически значимые переменные проходили отбор по возрастанию. F-критерий (дисперсионный анализ) отражает степень соответствия между регрессионной моделью и случайной переменной, t-критерий -- статистическую значимость вклада переменной в регрессионную модель. Величину эффекта (с 95%-м доверительным интервалом, 95% ДИ), т. е. клиническую значимость влияния возраста и физиологических параметров на длительность контакта пищевода с кислотой, оценивали с помощью анализа чувствительности. После введения поправки Бонферрони на множественные сравнения уровень статистической значимости б составил менее 0,05. В многомерный регрессионный анализ было включено 10 переменных; соответственно, отдельные сравнения признавались статистически значимыми при б = 0,005 или менее (0,05/10). Расчеты проводились с помощью программ GraphPad Prism версии 4 и InStat версии 3 (GraphPad, США).
Результаты
Исходные характеристики участников За 4 года на обследование по поводу симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса было направлено 3250 пациентов. Для включения в исследования отобрали пациентов с типичными симптомами (1307 больных, или 40,1%). У 74 (5,6%) из них наблюдалась непереносимость назоэзофагеального зонда либо обследование не было завершено по техническим причинам. Обследование прошло 1232 участника; полный набор необходимых для анализа демографических показателей и физиологических параметров был собран для 985 (80 %) из них. Средний возраст участников составил 49 ± 14 лет (диапазон 15-92 года). Доля мужчин была статистически значимо больше (58 %; р < 0,01). Распределение участников по возрасту было параметрическим: n = 99 моложе 30 лет, n = 255 в возрасте 30-39 лет, n = 299 в возрасте 40-49 лет, n = 313 в возрасте 50-59 лет, n = 205 в возрасте 60-69 лет, n = 96 в возрасте старше 70 лет. У 407 участников, прошедших обследование и заполнивших опросник, была изучена связь между такими параметрами, как возраст, пол, симптомы рефлюкса и длительность контакта пищевода с кислотой [21]. Различий в исходных характеристиках между участниками, включенными (независимо от наличия данных о симптомах рефлюкса, n = 985) и не включенными (из-за недостаточности сведений) в многомерный анализ, не отмечено.
Одномерный анализ
Влияние давления в зоне НПС на продолжительность контакта пищевода с кислотой. Между давлением в зоне НПС и длительностью контакта пищевода с кислотой за 24 ч (F = 180; р < 0,0001) выявлена высокозначимая корреляция, которая сохранялась как в положении лежа, так и в вертикальном положении. Кроме того, с длительностью контакта пищевода с кислотой статистически значимо коррелировала длина абдоминальной части НПС (F = 74; р < 0,0001) (рис. 1). Аналогичное, но менее выраженное влияние оказывала общая длина сфинктера (F = 24; р < 0,001). Скачкообразных изменений длительности контакта пищевода с кислотой у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы по сравнению с больными без грыжи не отмечено. Напротив, в пределах наблюдаемого диапазона изменения были непрерывными (см. рис. 1).
гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь
Рис. 1. Увеличение длительности контакта пищевода с кислотой по мере прогрессирующего непрерывного снижения давления в зоне НПС и укорочения абдоминальной части НПС. В обоих случаях зависимость оказалась статистически значимой (р < 0,0001), однако влияние структурных изменений противорефлюксного барьера (укорочение абдоминальной части НПС) было более выраженным, чем влияние функциональных нарушений (снижение давления в зоне НПС)