Статья: Влияние доксициклина на развитие неблагоприятного ремоделирования левого желудочка у пациентов с острым первичным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Таблица 3 Клиническо-анамнестические данные больных в зависимости от назначения доксициклина (п = 21)

Выявлено, что при дополнительном назначении доксициклина уровень ММП-3 повышается относительно 1-х к 7-м суткам, и продолжает свой рост до 6-ти месячного периода наблюдения. На ряду с тем у этой же группы пациентов выявлено значимое снижение С-концевого телопептида с 1-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения. В группе с назначением стандартной терапии ИМ отмечено повышение уровня ММП-2 с 7-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения, значимое снижение ММП-9 с 1-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения. Стоит отметить, что в этой группе соотношение ММП9/ТИМП1 намного ниже на 3-и и 7-е сутки, чем в группе с применением доксициклина <0,05) (таб.4).

При сравнении данных ультразвукового исследования сердца в группах с/без назначения доксициклина, отмечено, что показатели КДО и КСО ЛЖ были значимо больше в группе с дополнительным назначением доксициклина. Несмотря на то, что значимой динамики этих показателей в группах не выявлено, КДО ЛЖ в группе с назначением доксициклина был значимо больше в точке Т5, а КСО в точке Т3-5. Однако дельты КДО в группах в ранний и отдаленный период не значимо не различались: 25,9±37,9% (у 50 % отмечено увеличение КДО относительно Т1 к Т5 более, чем на 20 %) в группе с назначением доксициклина против 9,5±16% (у 43 %) к 6-ти месячному периоду наблюдения, 12,5±26,6% (у 33 %) против 6,5±12% (у 29 %) к 14-м суткам. Величины КСО также были сопоставимы, в группе с назначением доксициклина 26±38% (у 50 %) против 33±40% (57 %). Среди показателей, отражающих сократимость ЛЖ отмечена значимо большая ФВ ЛЖ в точке Т2 и Т5 в группе со стандартной терапией, меньшая величина ИНЛС отмечена в этой группе в те же временные промежутки, а также в точке Т1. Новый показатель 2D глобальная продольная деформация был значимо ниже, а соответственно лучше, в течение всего периода наблюдения в группе только со стандартной терапией. ФВ выросла в этой группе к точке Т3, а 2D глобальная продольная деформация к точке Т4. Ротационные показатели в группе со стандартной терапией были также лучше. Базальная ротация в точке Т2 и Т5 значимо меньше, а соответственно лучше. Напротив, апикальная ротация была значимо выше в точке Т4 и Т5, что также указывает на то, что ротационные характеристики в этой группе были лучше.

Для множественной регрессионной модели были взяты в учет время все вышеописанные маркеры деградации межклеточного матрикса, ММП-2, 3, 9, ТИМП1, С-концевой телопептид у пациентов с применением доксициклина. По результатам анализа выявлено наличие взаимосвязи ЛЖР с уровнем ММП-3 (р=0,036) в точке Т1.

Таблица 4. Динамика ММП-2, 3, 9, ТИМП1, С-концевого телопептида, СРБ, ИЛ1@ в зависимости от приема доксициклина в ранний и отдаленный периоды после ИМ (п=21)

Примечание: *-р<0,05 - значимость различий между Т1 и Т3, у-р<0,05 - между Т1 и Т5; р-р<0, 05 - между Т3 и Т5, т-р<0,05 - между Т2 и Т5, 8 -р<0,05 - между Т2 и Т4, "-р<0,05 - между Т3 и Т4, **- р<0,05 - между соответствующими группами. При нормальном распределении на первой строке ячейки представлены М ± а. При ненормальном распределении на первой строке ячейки представлена медиана (50-й процентиль), на второй - 5-95-й процентили.

Таблица 5 Динамика показателей стандартной эхокардиографии с режимом 2D speckle tracking в зависимости от назначения доксициклина ЛЖ (n = 21)

Примечание: * значимость различий между Т1 и Т2 в соответствующих группах при Р <0,05, #между Т1 и Т3, у между Т1 и Т4; д между Т1 и Т5, 9 между Т3 и Т4, 0- между Т3 и Т5, у достоверность различий между группами ЛЖР+ и ЛЖР- в соответствующие сутки. При нормальном распределении на первой строке ячейки представлены М± а. При ненормальном распределении на первой строке ячейки представлена медиана (50-й процентиль), на второй - 5-95-й процентили.

Роль ММП-9 и ММП-2 в процессе развития неблагоприятного ЛЖР подтверждена, как результатами экспериментальных, так и клинических исследований [8-13]. Проанализирована и их динамика в разные временные промежутки, отмечено значимое снижение в ранний постинфарктный период. Наши данные отчасти подтверждают ранее полученные результаты. Выявлено наличие взаимосвязи КДО ЛЖ и ММП-9 в 6-ти месячном периоде наблюдения, а также значимое снижение показателя уже к 7-м суткам. В нашем исследовании в большинстве случаев использовалась фармакоинвазивная стратегия реваскуляризации КА, что, вероятно, оказывает значимую роль в отсутствии влияния доксициклина на уровень ММП-9. В ранее проведенных исследованиях, пациентам было проведено первичное ЧКВ, без предшествующей тромболитической терапии [7].

Известно, что активация про-ММР-9 происходит при участии системы активатор плазминогена/плазмин [17, 18], соответственно у пациентов с применением тканевых активаторов плазминогена отмечается активация ММП-9, в связи с этим и уровень ММП-9 в среднем по группе в нашей выборке выше, чем в предыдущих исследованиях [7]. И несмотря на то, что в группе с назначением доксициклина количество пациентов с проведенной ТЛТ не было значимо больше, этот факт обращает на себя внимание. Стоит учитывать и тот факт, то доксициклин, связывая ионы Дп²⁺ и Са²⁺ ММП, блокирует их синтез и активность [9], однако эндогенный ТИМП1, блокирующий ММП-9 также связывается с цинксвязывающими участками ММП [19]. Возможно, часть молекул доксициклина связывается с ТИМП1, тем самым, не оказывая прямого влияния на снижение фермента. Меньшее количество тканевого ингибитора протеиназы и большее количество самого фермента отмечено в группе с дополнительным назначения доксициклина, подобное соотношение наблюдается и в группе с повышением ММП-9 к 7-м суткам с наличием прямой связи с КДО ЛЖ в точке Т5. Изменение баланса в системе протеиназа/ингибитор может играть решающую роль в процессе развития неблагоприятного ЛЖР.

Динамики маркера ММП-2 и ее связи с показателями ультразвуковой диагностики сердца не выявлено, что также противоречит ранее полученным данным. Назначение дополнительной терапии доксициклином ингибирует рост ММП-2, начинающийся с 7-х суток.

Данные об участии ММП-3 в развитии неблагоприятного ЛЖР являются более многообещающими согласно результатам нашего исследования [20]. Отмечено повышение маркера, как в общей группе к 7-м суткам, так и в группе с повышением МММ-9 к 7-м суткам. Причем на этот маркер доксициклин не оказывает никакого влияния, он продолжает повышаться, и к 6-ти месячному периоду наблюдения, и наряду с ММП-9 коррелирует с величиной КДО ЛЖ. Участие ММП-3 в развитии неблагоприятного ЛЖР и отсутствие влияния доксициклина на этот маркер было подтверждено данными множественной регрессионной модели у пациентов с назначением доксициклина.

Значимое снижение С-концевого телопептида в группе с назначением доксициклина к точке Т5, подтверждает, что доксициклин ускоряет процесс распада коллагена I типа, однако на развитие ЛЖР выраженного воздействия не оказывает.

Интересным представляется и тот факт, что при сравнительном анализе групп, у пациентов с назначением доксициклина отмечена большая величина объемных показателей ЛЖ, как в ранний, так и в отдаленный период. Хотя прирост КДО к 6-му месяцу в группах значимо не различался, что отличается от данных предыдущих исследований, отражающих успешный опыт применения препарата в отношении его влияния на неблагоприятное ЛЖР [7]. Стоит отметить, что и показатели отражающие сократительную способность миокарда ЛЖ, такие как ФВ ЛЖ, ИНЛС, 2D глобальная продольная деформация в группе со стандартной терапией были лучше, отмечено их улучшение в ранний постинфарктный период - в виде увеличения ФВ и снижения абсолютного значения 2D глобальной продольной деформации. Новый метод 2D speckle tracking эхокардиография позволяет оценить сложную биомеханику сердца, в том числе ее ротационные характеристики, ведь как известно сердце во время сокращения совершает скручивающее движение, отмечается поворот основания сердца относительно верхушки [15, 21]. Показатели ротации также в группе со стандартной терапией были значимо лучше, показатель базальной ротации значимо ниже, что указывает на меньшую вовлеченность основания сердца в поддержании насосной функции сердца, а апикальной ротации, напротив больше, что указывает на меньшее влияние острой трансмуральной ишемии на этот показатель [21-25].