Теории митохондриального старения
Митохондрии - это внутренние органоиды клетки, участвуют в регуляции энергетического баланса организма. Основная функция у них - это окисление органических соединений и использование энергии, освобождающейся при распаде оных, для генерации электрического потенциала, синтеза АТФ и термогенеза. Как известно, молекулы АТФ, которые синтезируются в митохондрии - это универсальная формы запасания химической энергии в любой живой клетке. В последующей жизни организма, молекулы АТФ будут расходоваться на обеспечение различных физиологических процессов. Следует отметить, что митохондрии, едва ли не единственный внутриклеточный органоид, имеющий собственную ДНК, свои собственные гены, которые передаются по материнской линии и несут частичную информацию о функционировании данного органоида.
Митохондриальная теория старения была впервые предложена в 1978 г. А.Н. Лобачевым и позднее развита им [16]. Он противопоставлял свою теорию и теориям биологических часов и свободно-радикальным теориям [17].
Сторонники митохондриальной теории старения полагают, что в основе старения организма будет лежать прогрессивная потеря функции митохондрий в различных тканях организма. Есть множество данных, свидетельствующих в пользу данной концепции. Во-первых, в тканях пожилых индивидуумов в митохондриальной ДНК (мтДНК) происходит накопление точковых мутаций, разнообразных делеций и уменьшается количество копий [18; 19]. Во-вторых, с возрастом происходит снижение активности ферментов, обеспечивающих перенос электронов в дыхательной цепи многих органов и тканей: в скелетных мышцах, лимфоцитах и кардиомиоцитах [20]. В третьих, следствием этих процессов являются возрастные изменения митохондрий, в частности увеличение продукции АФК и прогрессивное перекисное окисление липидов и белков мембран, что ведёт к изменению морфологической структуры митохондрий и снижению мембранного потенциала митохондрий, обеспечивающего энергию для синтеза АТФ [21].
В сравнительно биологических исследованиях было показано, что существует обратная корреляция между максимальной продолжительностью жизни вида и продукцией перекиси водорода митохондриями, т.е. чем быстрее они работают, тем меньше живут, словно вырабатывают какую-то заранее отмерянную энергию.
Кроме этого, существуют экспериментальные доказательства роли митохондрий в старении организма, в частности, клетки молодых крыс быстро стареют и подвергаются дегенерации, когда в них с помощью микроинъекции вводят митохондрии из фибробластов старых крыс [22]. Для дрожжей тоже было показано, что инактивация ядерного гена СОХ5, кодирующего субъединицу V комплекса цитохром с оксидазы приводит к использованию альтернативного дыхательного пути и уменьшению продукции АФК, что сопровождается существенным увеличением продолжительности жизни, ассоциированным со стабилизацией митохондриальной хромосомы.
И наоборот, с возрастными изменениями митохондрий можно бороться. В лаборатории Б. Эймса в Калифорнийском университете Беркли было показано, что инъекции веществ, влияющих на митохондрии, в частности ацетил-карнитина, улучшает состояние старых животных. Так ацетил-карнитин восстанавливает мембранный потенциал у клеток старых мышей до такого же уровня как у молодых, и облегчает транспорт жирных кислот в митохондрии, увеличивая интенсивность клеточного дыхания. Другим веществом, влияние которого на состояние митохондрий исследовалось, была альфа-липоевая кислота. Так же как и карнитин она увеличивала мембранный потенциал старых крыс и устраняла часть повреждений, связанных с возрастными изменениями организма у старых животных. И кроме того при получении подопытными животными альфа-липоевой кислоты у подопытных животных увеличивалось в митохондриях количество глутатиона и витамина С. А эти вещества являются естественными антиоксидантами, так что увеличение их количества уменьшает вред, наносимый генерацией активных форм кислорода [23].
Применение вероятностного подхода в рамках этого направления в простейшем случае может выражаться в том, что личность сознательно начинает принимать вещества, которые воздействуют на митохондрии, устраняя возрастные повреждения. Однако в рамках теории личностной организации времени - это не единственная возможность для личности восстановить энергетический потенциал клетки [15].
Негенетические теории старения
Также существуют негенетические теории старения. Их довольно много, они различны, но есть одно, что их объединяет: продолжительность жизни по этим теориям определяется какими-либо внешними факторами, старение и смерть организма оказываются незапрограммированными в геноме организма, а причиной старения выступают: накопление свободных радикалов или нарушение системных механизмов гомеостаза. Например, среди четырёх возможных механизма старения В.И. Донцова, все предполагают внешнюю детерминацию, но иную, нежели включение «генов смерти». Это такие причины, как: системное «загрязнение» организма со временем как следствие принципиальной недостаточности открытости любых систем, потеря необновляемых элементов организма - на всех уровнях его организации; накопление повреждений и деформаций, а также неблагоприятные изменения процессов регуляции и системные изменения самой регуляции различного характера [24].
В другой теории обратимости старения отмечается: «Однако есть некоторые основания считать, что программа старения тут, скорее всего, ни при чём, а старение возникает в результате так называемого системного расхождения и дисрегуляторной патологии» [25]. В качестве доказательства такой обратимости они приводят ряд фактов, в частности существование видов живых существ с негативным старением. Это виды живых существ, у которых с возрастом увеличивается надёжность всех систем организма (т.е. происходит антистарение), вероятность смерти уменьшается, и как правило вырастает плодовитость [26]. Авторы определяют отрицательное старение, как «длительный период жизни после начала воспроизводства, в ходе которого смертность продолжает снижаться» [26, c. 339]. В качестве видов, имеющих в своём онтогенезе такой период, называются: три вида кораллов, черемша, бурые водоросли, некоторые деревья, брюхоногие моллюски, черви, морские окуни и ряд других видов, среди которых фигурирует и человек. Для многих видов период отрицательного старения связан с ростом, т.е. пока особь (или колония) растёт, она не старится. В этих теориях утверждается наличие в некоторых живых существ периодов антистарения в организме. Для них наблюдается связь с размножением: в период активного размножения жизнестойкость организмов, как известно, возрастает, а вероятность смерти, снижается, это верно по отношению и к предыдущим, и к последующим этапам. Подобные периоды, по мнению авторов, есть и у человека, во-первых, это период активного размножения, т.е., молодость, во-вторых, как ни странно, это старость. Начиная с некоторого момента для пожилого человека, дожившего до таких лет, вероятность умереть с возрастом начинает уменьшаться (но, к сожалению, он всё равно умирает - примечание мое - Т.Б.). И на основании такого рода расчётов авторы делают оптимистичные выводы, что раз такие этапы в жизни человека всё-таки наблюдаются, то существует принципиальная возможность расширить их на больший период онтогенеза.
Однако, на наш взгляд, модели потенциально бессмертного организма гораздо менее оптимистичны, чем те, в которых предполагается существование запрограммированного предела. Судите сами, представьте себе, что вам противостоит враг. В одном случае у огромной армии врага есть единый командный центр, уничтожение которого приведёт к исчезновению всей армии. В другом случае, перед вами гигантское количество автономных вражеских соединений, террористы, партизаны, со своими командными постами, независимыми от центра. Кого сложнее уничтожить? При наличии значительных сил легче уничтожить единый командный центр. Увы, при отсутствии таких сил, прятаться легче от разрозненных врагов. Иначе говоря, с помощью манипулирования факторами среды противостоять тому механизму, который с максимальной вероятностью может привести данный организм к гибели: принимать антиоксиданты, тренировать сердечно-сосудистую систему или ограничить себя в питании.
Сильнейшим доказательством этому являются эксперименты по продлению индивидуальной продолжительности жизни через вариацию факторов среды. Такого рода эксперименты проводились неоднократно: и на животных, и на человеке. Особенно впечатляющи успехи на животных. Например, срок жизни нематод удалось увеличить в 10 раз путём создания специального микроокружения и модулирования внешними сигнальными стимулами [27]. Для млекопитающих приводят в пример жизни мышь, прожившую 3 жизни (5 лет), а у хомяков двукратное увеличение продолжительности жизни было получено при понижении температуры тела [28]. Также есть данные, что у мышей и крыс разных линий максимальная продолжительность жизни может быть увеличена в среднем на 16% при ограничении питания [29].
И, конечно, для этого варианта (ограничение питание) роль личности не просто велика, а абсолютна, кто ещё может ограничить в писании себя, как ни сам человек. И вообще, личность может выбирать такой образ жизни и такую среду, которая поможет повысить свою продолжительность. О роли личности мы поговорим ниже.
Стохастические теории старения
В дополнительную группу мы включили самую вероятностную из концепций - стохастическую (кинетическую) природу вариабельности продолжительности жизни, предложенную Н.А. и Н.С. Гавриловыми. Согласно этой модели, на индивидуальную длительность жизни влияют в основном случайные факторы, хотя средняя продолжительность жизни может определяться факторами наследственности или среды. Мы считаем эту модель вероятностной, поскольку продолжительность жизни особей в популяции здесь основывается на статистическом распределении.
Рассмотрим стохастическую теорию подробнее. Суть её заключается в предположении, что смерть вероятностна, но в другом смысле, чем у нас, и зависит от случайных процессов, а не от среды или наследственности. Вполне возможно, что все люди изначально имеют одинаковую продолжительность жизни (ту, что записана в генах), и факторы среды на всех действуют одинаково, тем не менее, срок жизни у каждого всё равно будет разным. Авторы находят аналоги такой ситуации в физике. «Действительно, хорошо известно, что однородная совокупность идентичных атомов одного и того же радиоактивного изотопа распадается не скачком, а постепенно, в соответствии с законом радиоактивного распада Следовательно, вариабельность по срокам жизни может наблюдаться и в совершенно однородной популяции, будучи обусловленной вероятностной природой процесса гибели. /…/ Вопреки широко распространённому мнению, никаких убедительных доказательств преимущественно генетической природы наблюдаемых индивидуальных различий по срокам жизни не имеется. Более того, многочисленные данные свидетельствуют скорее о том, что вклад генетической гетерогенности в наблюдаемые различия, по-видимому, невелик и к тому же уменьшается с возрастом» [30, c. 34, 40-41].
Доказательства этой модели тоже существуют, в качестве доказательств вероятностной природы смерти животных приводятся данные по изучение продолжительности жизни чистых линий. Чистой линией в генетике называют группу особей, происходящую от одного предка или одной пары общих предков, и воспроизводящую в ряду поколений одни и те же наследственно устойчивые признаки. Обычно все представители чистой линии - генетически близки, а часто идентичны. Среда у них тоже практически одинакова, это лабораторные животные (или растения), и живут они в искусственно созданных, лабораторных условиях, которые для всех представителей поколения одни и те же. Однако, даже у представителей чистой линии, с близким геномом, живущих в одинаковых условиях, продолжительность жизни разная. Получается, что зависит она от каких-то других, не имеющих отношения к наследственности и среде факторов, по мнению авторов, от случайности.
Мне рассуждения такого рода представляются очень интересными, к тому же совершенно вероятностными, ведь в рамках этой модели главной причиной смерти могут выступать случайности. Кстати, выполнено довольно много исследований влияния аварий и несчастных случаев на положительность жизни. Существует математическая модель продолжительности жизни, выполненная именно с учётом факторов несчастных случаев: «Кривые выживания (КВ) организмов позволяют получать ценную информацию о процессах старения. Но при этом возникает проблема учёта влияния на КВ факторов эндогенной природы, непосредственно с процессами старения не связанных, но также приводящих к гибели организма - т.н. гибель в результате несчастных случаев» [31, c. 47]. При этом параметры гибели от несчастных случаев вносят вклад и в начальный показатель смертности, увеличивая его, а также в другие константы распределения. В то же время гибель от несчастных случаев не является единственным фактором, присоединяющимся к гибели в результате процессов старения. Это могут быть факторы экстремального характера природного происхождения: природные катастрофы, эпидемии, острые отравления и др. В общем случае их можно охарактеризовать как различной степени «давление среды», которое необходимо учитывать при составлении общей теории. Влияние стрессогенных факторов и несчастных случаев на продолжительность жизни изучалось во многих работах [32]. Однако, не все так однозначно, ранее мы показали, что если дистресс понижает среднюю продолжительность жизни представителей профессий особого риска, то эустресс, наоборот, ведёт к её повышению. Мы проанализировали среднюю продолжительность жизни членов отряда космонавтов нашей страны (по отрытым источникам), и оказалась, что космонавты, совершившие космический полёт имеют большую продолжительность жизни, чем их коллеги, отчисленные из отряда по каким-либо причинам [33].
Меня, однако, смущает тот факт, что в пределах наблюдаемого периода, ни одна особь не прожила чисто случайно, допустим 500 лет, а так или иначе все смерти укладываются в пределы максимальной продолжительности жизни (даже если понимать её как некую условность, а не детерминированную величину). Впрочем, вклад случайности всё равно существует, возможно он не так велик, как это кажется авторам теории, но там где есть место случайности, найдёт место и личностной предусмотрительности, иначе говоря, найдется место личности.
Заключение
Однако, как мы уже говорили выше, выводы из современных научных теорий не дают оснований для радикальной продолжительности жизни уже сегодня, но оставляют зазор, в который можно втиснуться. Предполагается, что оперируя случайными факторами, невозможно убрать вообще старение и смерть, но повышая уровень общей безопасности жизни, можно увеличить среднюю её продолжительность на годы, или даже десятилетия. При этом оперирование случайными факторами вполне соответствует возможностям личности. Существуют определённые меры безопасности, соблюдая которые личность может снизить для себя вероятность эпидемии, острого отравления или посещения места потенциальных природных катастроф.
Анализируя работы, посвящённых проблеме антистарения, В.И. Донцов выделил 17 направлений возможного повышения продолжительности жизни у человека, к сожалению, большинство из них - медико-биологического плана, какие как: тканевая инженерия, клонирование собственной ткани, активация программ роста и развития мозга, магнитоактивация гипоталамуса, пересадка ядер и т.п. Направления, безусловно, интересные, но они ничего не говорят о том, что могу сделать Я, чтобы способствовать продлению собственной жизни. Однако два из предложенных направлений можно отнести к условно поведенческим, а значит, к поддающимся личностному контролю. Это диеты и ЛФК, включающие в себя лечебное голодание, и методы «очистки организма», которые тоже, скорее медицинские (желче-, пото- и моче-гонные, энтеро- и гемосорбция), но и частично поведенческие, поскольку дополняются методами «незагрязнения» организма - экологии [34].
Однако существуют данные, говорящие о том, что жизнь можно продлить, пользуясь преимущественно поведенческими методами, в частности ограничением воздействия на человека экстремальных и стрессовых факторов. Конечно, всё это возможно только в сочетании с отличной медициной, но современной медициной с её возможностями, а не медициной далеко будущего [35].