Вазодилататоры и гипоксическая легочная гипертония
И.С. Сабиров
канд. мед. наук, доц.
The antagonists of calcium, nitrates and ACE inhibitors on central and pulmonary hemodynamics, gas exchange processes in hypoxic pulmonary hypertension due COPD, are reviewed in this article.
В последние годы с целью уменьшения степени легочной артериальной гипертонии (ЛАГ) наметилась тенденция к раннему включению в комплексную терапию больных хроническим легочным сердцем (ХЛС) периферических вазодилататоров, среди которых наибольший интерес представляют антагонисты кальция [1-2], нитраты [3-5] и ингибиторы ангиотенпревращающего фермента (ИАПФ) [6-8]. Однако опыт применения этих препаратов при ХЛС свидетельствует о недостаточной изученности ведущих механизмов их действия, влияния на центральную и внутрисердечную гемодинамику, функцию внешнего дыхания, оксигенацию крови; не разработана также тактика их длительного применения в условиях поддерживающей терапии больных хроническим легочным сердцем.
Г.П. Арутюнов с соавторами, проанализировав случаи госпитализации пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, показали, что для коррекции сердечной недостаточности антагонисты кальция назначались в 42%, нитраты - в 68%, ингибиторы АПФ - в 11%, а мочегонные - в 74% случаев. Коэффициент приверженности лечения конкретным препаратом в этом исследовании показал, что установление диагноза ХЛС подразумевает одномоментное назначение нитратов и мочегонных. Ингибиторы ферментов назначались коротким курсом (для сравнения коэффициент для ИАПФ был от 0,12 до 0,25, тогда как при терапии бронхолитиками и муколитиками он составлял 1). Причем ни в одном случае не было выполнено эхокардиографическое исследование, т.е. функция правого желудочка не оценивалась [9].
Из препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в лечении больных с бронхиальной обструкцией и легочной гипертонией, в настоящее время широко применяют антагонисты кальция. Было показано, что последние не оказывают бронходилатирующего эффекта, однако потенцируют воздействие бронходилятаторов [10].
Патофизиологическим обоснованием для применения антагонистов кальция служит их известная способность улучшать расслабление миокарда и тем самым увеличивать диастолическое наполнение желудочков. Поэтому их применение приносит наибольший успех в ситуациях, когда расстройства диастолического наполнения обусловлены в большей степени нарушениями активной релаксации, а не увеличением жесткости камер. Но и в последнем случае использование антагонистов кальция весьма эффективно благодаря их способности уменьшать массу миокарда и улучшать пассивные эластические свойства сердечной стенки. Современные терапевтические методы коррекции нарушенных диастолических свойств желудочка включают применение фармакологических препаратов, увеличивающих релаксацию желудочков и способствующих снижению нагрузки на них [11]. Однако эти способы применялись преимущественно для коррекции диастолической дисфункции левого желудочка при системной артериальной гипертонии и гипертрофии миокарда левого желудочка. В литературе имеются единичные работы, в которых описывается применение этих подходов для коррекции диастолической дисфункции правого желудочка при хронической легочной гипертонии [12].
Более пристального внимания заслуживают вопросы стратегии и тактики медикаментозного лечения больных с диастолической дисфункцией. О такой возможности свидетельствуют сообщения об инверсии рестриктивного типа допплеровского спектра диастолического наполнения левого желудочка в гипертрофический или псевдонормальный под влиянием успешной терапии хронической сердечной недостаточности [13]. Имеются также сообщения о реверсии рестриктивного типа диастолического наполнения левого желудочка после успешной трансплантации сердца [14]. К сожалению, четких рекомендаций и схем терапии больных с диастолической сердечной недостаточностью не существует. Европейское общество кардиологов в 1997г. [15] опубликовало лишь общие направления терапии хронической сердечной недостаточности у больных с диастолической дисфункцией.
Установлено, что обсуждаемые препараты уменьшают высвобождение биологически активных веществ из тучных клеток, вызывают релаксацию мускулатуры бронхов, оказывают непосредственное вазодилатирующее влияние на сосуды легких, снижая тонус периферических артерий, вследствие чего снижается давление в легочной артерии. Уменьшается общее легочное сосудистое сопротивление, увеличивается сердечный выброс [16-17].
Нитраты в течение многих лет широко применяются в кардиологии, главным образом при лечении коронарной болезни сердца и сердечной недостаточности. Это обусловлено тем, что они относятся к группе периферических вазодилататоров. Основным местом приложения всех нитратов служат гладкомышечные клетки, причем расслабление гладкомышечных клеток происходит во всех органах: в бронхиальном дереве, желудочно-кишечном тракте, желчевыводящих путях и мочеполовой системе. Нитраты в гладкомышечных клетках превращаются в диоксид азота, а затем в нитрозотиол, который необходим для образования окиси азота (NO), т.е. органические нитраты являются донаторами NO.
Имеются противоречивые данные об участии NO в регуляции тонуса сосудов малого круга в условиях нормоксии [18], свидетельствующие о том, что NO, вероятно, не играет существенной роли в снижении базального тонуса сосудов. В отличие от условий нормоксии доказана роль NO в регуляции сосудистого тонуса при гипоксии. Окись азота ослабляет легочную вазоконстрикцию, наблюдаемую при гипоксической легочной гипертонии [19-20]. Биологическая активность этого фактора опосредуется через циклический гуанозин-монофосфат (ц-ГМФ), который в свою очередь активирует Са++-АТФ-азу, что способствует снижению содержания внутриклеточного Са++ и обеспечивает релаксацию гладкомышечных клеток.
В настоящее время несколькими независимыми группами исследователей получены доказательства нарушения эндотелий-зависи-мой релаксации, опосредуемой NO, при хронической легочной гипертонии как в экспериментальных моделях хронической гипоксической легочной гипертонии, так и у больных в конечных стадиях хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) [21-24]. При этом происходит нарушение релаксации легочных артерий в ответ на эндотелий-зави-симые вазодилататоры ацетилхолин и аденозин дифосфат. В то же время релаксация легочных артерий в ответ на эндотелий-независимый вазодилататор нитропруссид натрия сохраняется. У больных ХОЗЛ нарушение эндотелий-зависимой релаксации находится в прямой зависимости от уровня парциального давления кислорода в крови и в обратной от уровня парциального давления углекислого газа. Следовательно, обструктивное заболевание легких посредством хронической гипоксемии и/или гиперкапнии, вероятно, снижает способность эндотелиальных клеток синтезировать и высвобождать NO в легочной циркуляции. Это, в свою очередь, может способствовать развитию легочной гипертонии у больных ХОЗЛ.
Изучению возможности использования органических нитратов в лечении легочной гипертонии и недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу при ХОЗЛ посвящено немало работ. В опытах на собаках [25] и при катетеризации легочной артерии у больных ХОЗЛ было показано, что нитроглицерин оказывает выраженное гипотензивное действие в легочной артерии, уменьшая сопротивление кровотоку в легких [26]. Необходимо подчеркнуть, что все препараты из группы нитратов вызывают аналогичный нитроглицерину физиологический эффект. Установлено также благоприятное действие изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата [27] на гемодинамику при ХОЗЛ, проявляющееся главным образом в снижении давления в легочной артерии при его назначении. Эффективность нитратов при легочной гипертонии многие исследователи связывают с их релаксирующим действием на гладкие мышечные волокна венозных, артериальных и коронарных сосудов [28-29]. При этом многие авторы обращают внимание на особо выраженный вазодилатирующий эффект нитратов относительно легочных сосудов [30-32].
В то же время существуют противоречия относительно целесообразности использования нитратов у больных ХОЗЛ вследствие недостаточности изучения этих препаратов на регионарные вентиляционно-перфузионные отношения в легких. Так, одни авторы считают, что нитраты не следует применять для лечения больных ХОЗЛ, поскольку они могут снижать парциальное давление кислорода в артериальной крови [33]. По данным В.П. Сильвестрова и соавт. [34], нитраты вызывают снижение напряжения кислорода в крови и стимулируют возрастание тканевой гипоксии в результате шунтирующего эффекта. В то же время другие авторы придерживаются совершенно противоположного мнения и доказывают, что величина этого показателя не меняется, либо снижается незначительно. В.Т. Морозова [35] на фоне приема нитратов зарегистрировала у больных ХОЗЛ уменьшение гипоксемии.
У многих больных ХОЗЛ вазодилататоры (в большей степени венозного и артерио-венозного типа и в меньшей степени артериального) могут снижать парциальное давление кислорода в артериальной крови. Этот факт является основным в спорах и разногласиях относительно целесообразности использования сосудорасширяющих средств в лечении хронического легочного сердца. Безусловно, само по себе уменьшение величины данного параметра не является благоприятным для больных ХОЗЛ. Однако оксигенация тканей организма зависит не только от парциального давления кислорода в крови, но и от объема этого газа, доставляемого к ним артериальной кровью. Поэтому, увеличивая минутный объем сердца, вазодилататоры часто улучшают транспорт кислорода артериальной кровью и обеспечение им тканей организма, даже при некотором снижении парциального давления кислорода в крови. При выраженной же гипоксемии рационально сочетать прием сосудорасширяющих средств с оксигенотерапией.
Противоречивы данные литературы также относительно действия нитратов на функцию внешнего дыхания у больных ХОЗЛ, осложненных легочной артериальной гипертонией. Так, H.J. Barnes [36] не зарегистрировал какого-либо влияния нитратов на проходимость бронхов, тогда как другие исследователи обнаружили существенное улучшение проходимости воздухоносных путей [37].
Согласно Н.К. Казанбиеву [38], эффект нитратов более выражен у больных с легочной гипертонией бронхолегочного генеза при отсутствии сердечной недостаточности, тогда как В.К. Гаврисюк и соавт. [39] рекомендуют использовать нитраты преимущественно при наличии декомпенсированной сердечной недостаточности.
В настоящее время в экспериментальных условиях доказана роль мощного вазоконстриктора ангиотензина II (АТ II) в структурном ремоделировании сосудов. Показано, что длительные эффекты АТ II связаны с активацией синтеза протеинкиназы С, фосфолипазы С и А2, увеличением синтеза ДНК, РНК, активацией потенциалзависимых С2+ - каналов, приводящих к росту сосудистых гладкомышечных клеток с нарушением структуры сосудистой стенки [40-41]. При анализе состояния ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в зависимости от давления в легочной артерии была выявлена следующая закономерность: гемодинамические нарушения в легочной артерии возникают вторично и нарастают по мере активации компонентов РАС, что свидетельствует о первостепенном ее значении в патогенезе легочной гипертонии у больных ХОЗЛ.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ II нашли широкое применение при лечении системной артериальной гипертонии. Однако в литературе очень мало данных об использовании препаратов, влияющих на РАС при терапии вторичной легочной гипертонии. В экспериментальных условиях показано, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ II при профилактическом назначении предотвращают развитие легочной гипертонии при хронической гипоксии, а также приводят к уменьшению гипертрофии средней оболочки легочных сосудов [42-46]. C целью снижения повышенного легочного артериального давления (ЛАД) в последние годы стали использоваться и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [47-48].
вазодилататор легочная гипертония
Литература
1. Кахновский И.М., Сивков С.И., Маркова З.С., Иванова И.Л., Сивков А.С. Возможности лечения изоптином легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом // Клиническая медицина. - 1997. - №12. - С.48-52.
2. Каштанова С.А. Кардиогемодинамика и антагонисты кальция при легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом: Автореф. дис.: канд. мед. наук. - Самара, 1996.
3. Кириченко В.И., Поливода С.Н., Наумов И.С. и др. Сравнительный анализ эффективности изосорбида динитрата и тринитрата глицерина для коррекции гемодинамических расстройств у больных хроническим обструктивным бронхитом // Межд. сб. научн. тр. <Лекарства - человеку>. - Харьков, 1997. - С.109-111.
4. Епишин А.В., Бугай Б.П., Ермак И.И., Юрчак М.А. Нiтроглiцерин в комплекснiй невiдклад-нiй терапии астматичного статусу // Зб. наук. праць II з`iзду фтизiатрiв та пульмонологiв Украiни. - Киев, 1998. - С.284.
5. Jezkovb J., Jezek V., Michaljanic A. et al. The effect of acute and chronic nitrate administration in precapillary and postcapillary pulmonary hypertension // Cor et Vasa. - 1991. - V.33 (4). - С.308-314.
6. Школьник М.А., Ахмед Туфик Шейх, Буторов И.В., Фудулей Р.Ф. Место эднита в терапии застойной сердечной недостаточности при хроническом обструктивном бронхите // Клиническая медицина. - 2000. - №7. - С.56-58.
7. Лутай А.В., Шутемова Е.А., Егорова Л.А., Богатырева Н.В., Халезова М.А., Ефимова Е.Г. Эффективность престариума при лечении хронического легочного сердца // Терапевтический архив. - 2000. - №9. - С.60-63.
8. Horring C.C., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans // Circulation. - 1997 - V.95. - P.1115-1118.
9. Арутюнов Г.П., Корсунская М.И., Вершинин Т.К., Чернявская Т.К., Розанов А.В., Рылова А.К. Некоторые проблемы комплексной терапии дисфункции правого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т.1. - №2. - С.24-26.
10. Мухамеджанова Г.Ф. Влияние антигипертензивных и антиангинальных препаратов на органы дыхания // Кардиология. - 1995. - №3. - С.93-96.
11. Tardif J-C., Rouleau J-L. Diastolic dysfunction // Can. J. Cardiol. - 1996. - V.12. - P.389-398.
12. Modersohn D., Walde T., Bruch L. Diastolic heart function: pathophysiology, characterization, and therapeutic approaches // Clin. Cardiol. - 1993. - V.16. - P.850-858.
13. Chen E.P., Craig D.M., Bittner H.B., Davis R.D., Trigt P.V. Pharmacological strategies for improving diastolic dysfunction in the setting of chronic pulmonary hypertension // Circulation. - 1998. - V.97. - P.1606-1612.
14. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности // Кардиология. - 1995. - №11. - C.4-12.
15. The treatment of heart failure. The Task Force of Working Group on Heart Failure of European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 1997. - V.18. - P.736-753.