Однако доля людей, испытывающих усталость, существенно не различалась по категориям ранжирования (n = 0,885).
Результаты исследования и их обсуждение
Метаанализ двух основных исходов показал, что 32% людей испытывали усталость, а 22% людей проявляли когнитивные нарушения через 12 или более недель после постановки диагноза COVID-19. Кроме того, в 13 из 14 исследований, посвященных изучению параметров воспаления, сообщалось о повышении провоспалительных маркеров (например, провоспалительных цитокинов, С-реактивного пептида, D-димера и прокальцитонина) у части пациентов. Во всех исследованиях, посвященных функциональным исходам, сообщалось о выраженных функциональных нарушениях в подгруппе выборки.
Метаанализ усталости
Совокупная доля лиц, испытывающих усталость среди пациентов с COVID-19 через 12 и более недель после постановки диагноза, составила 0,32 (95% ДИ, 0,27, 0,37; р <0,001; n=25 268). Большая доля женщин сообщила об усталости по сравнению с мужчинами, но разница между подгруппами не была статистически значимой (0,46 женщин против 0,30 мужчин). Анализ подгрупп по возрастным категориям показал, что значительно большая часть утомляемости у взрослых по сравнению с детьми (0,32 у взрослых против 0,07 у детей).
Более того, в исследованиях, в которых объективно оценивалась усталость, сообщалось о значительно большей доле людей, испытывающих усталость, по сравнению с субъективными способами установления (0,45 при объективной оценке против 0,29 при субъективной оценке). Однако не было статистически значимой разницы в доле лиц, сообщивших об усталости, между госпитализированными и не госпитализированными респондентами (0,36 госпитализированного против 0,44 не госпитализированного). Точно так же не было существенной разницы в доле людей, испытывающих усталость через 6 месяцев после постановки диагноза COVID-19, по сравнению с >6 месяцев (0,33, когда <6 месяцев, против 0,31, когда >6 месяцев). Анализ чувствительности показал, что стратификация исследований по дизайну приводит к статистически значимым различиям в величине эффекта, хотя величина эффекта между проспективными когортными, ретроспективными когортными и кросс-секционными исследованиями (т. е. тремя наиболее распространенными дизайнами исследований) существенно не различалась.
Метаанализ когнитивных нарушений
Совокупная доля лиц с когнитивными нарушениями среди пациентов с COVID-19 через 12 и более недель после постановки диагноза составила 0,22 (95% ДИ, 0,17, 0,28; р <0,001). Наблюдалась незначительная тенденция к большей доле женщин, чем мужчин, с когнитивными нарушениями (0,56 женщины против 0,36 мужчины), однако доля женщин в подгруппах не была статистически значимой (0,56; 95% ДИ, 0,46, 0,66). Только в одном исследовании сообщалось о когнитивных нарушениях у детей, таким образом, достоверных различий между детской и взрослой подгруппами не выявлено. В исследованиях, в которых объективно оценивались когнитивные нарушения, сообщалось о значительно большей доле лиц с когнитивными нарушениями по сравнению с теми, кто использовал субъективные способы установления (0,36 по объективной оценке против 0,18 по субъективной оценке). Не было статистически значимой разницы между долей госпитализированных и не госпитализированных в подгруппах, сообщающих о когнитивных нарушениях после COVID (0,30 госпитализированного против 0,20 не госпитализированного). Аналогичным образом, не было существенной разницы в пропорциях, сообщивших о когнитивных нарушениях в <6 и >6 месяцев наблюдения (0,22 при <6 месяцев против 0,21, когда>6 месяцев). В отличие от утомляемости, стратификация исследований по дизайну не привела к каким-либо статистически значимым различиям в величине эффекта.
Неоднородность
Усталость (12= 99,1%) и когнитивные нарушения (12= 98,0%) в метаанализах показали значительную неоднородность. Анализ отдельных подгрупп привел к уменьшению неоднородности.
Предвзятость публикации
Визуальный осмотр асимметрии воронкообразного графика для метаанализа усталости не позволил предположить наличие предвзятости публикации, и ни тест перехвата регрессии Эггера (n=0,538; СЭ = 0,061), ни критерий ранговой корреляции Бегга и Мазумдара (n = 0,857) были статистически значимыми. И наоборот, визуальный осмотр асимметрии воронкообразного графика для метаанализа когнитивных нарушений показал наличие предвзятости публикации; критерий пересечения регрессии Эггера был статистически значимым (0,187; SE = 0,040; р <0,001), тогда как критерий ранговой корреляции Бегга и Мазумдара не был значимым (0,818).
Воспалительные параметры
В 14 исследованиях изучались параметры периферического воспаления у пациентов с COVID-19 через 12 и более недель после постановки диагноза. Из тех, которые количественно определяли уровни внутриклеточных цитокинов [8, с. 375-402], сообщили о заметном увеличении числа CD4+ Т-клеток, экспрессирующих воспалительные цитокины интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН)-у и фактора некроза опухоли (ФНО)-а у лиц с предшествующим COVID-19 по сравнению со здоровыми донорами [9, с. 375-402]. В исследовании сообщили, что у ранее госпитализированных пациентов наблюдались повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая, помимо прочего, макрофагальный воспалительный белок 1Р, IL-1P и IL-17A. Онг и др. (2021 г.) дополнительно сообщалось, что концентрации провоспалительных факторов IL-1 в, IL-17A, IL-12p70, фактора стволовых клеток (SCF) и MIP- 1Р были значительно выше у ранее переболевших COVID-19 пациентов по сравнению со здоровым контролем, независимо от тяжести острой фазы. Более того, авторы определили, что у пациентов с острым заболеванием средней и тяжелой степени в анамнезе наблюдалось повышение большинства Т-клеток, продуцирующих цитокины, а также повышенная продукция цитокинов, тогда как существенных различий в частоте TNF-a+ В-клеток не наблюдалось [10, с. 1381-1382]. Чжоу и др. сообщили о значительном увеличении сывороточного амилоида A, TNF-a и IL-1RA в когорте пациентов с тяжелой формой COVID- 19, более высоких, чем обычно, уровнях IL-17A и IL-17D и снижении IL-7. От 3,9% до 32,2% лиц, перенесших COVID-19, имели повышенный уровень ИЛ-6. [10, с. 1381-1382] сообщили о среднем уровне ИЛ-6 в сыворотке 3 пг/мл), что превышает стандартное эталонное значение < 1,8 пг/мл (IL6 - клинический: интерлейкин 6, 2021 г.). Бретон и др. аналогичным образом сообщалось, что у пациентов после COVID были системные профили цитокинов, отличные от неинфицированных лиц из контрольной группы (Бретон и др., 2021 г.), тогда как Чжоуи и другие сообщили о нормальных уровнях ИЛ-6 и ИЛ-10 во всех группах (Чжоу и др., 2021 г.). От 1,8% до 24,5% пациентов имели повышенный уровень СРБ, введена в действие как >10 мг/л или >2,9 мг/дл. Медиана уровня СРБ колебалась от 0,6 до 2,9 мг/л [10, с. 1380]. Более того, от 9,8% до 38,0% пациентов обнаруживали повышенный уровень D-димера (т е. >500 нг/мл) [10, с. 1465-1479]. Напротив, [11, с. 57-58] сообщили, что уровни CRP и D-димера не были значительно повышены в их образце после COVID по сравнению со здоровым контролем (p>0,05), но цитокины, такие как TNFa, коррелировали с аномальными клиническими признаками.
Кроме того, [12, с. 375-402] сообщили о повышенном уровне прокальцитонина у 9,0% пациентов (в среднем 0,07). В совокупности в 13 из 14 исследований изучения параметров воспаления сообщается о повышении по крайней мере одного показателя воспаления в подгруппе пациентов или во всей выборке после COVID (в виде медианы/среднего по сравнению со здоровым контролем или стандартными эталонными значениями). Следует отметить, что в девяти из 14 исследований сообщалось как о наличии провоспалительных маркеров, так и о постоянной усталости и/ или когнитивных нарушениях в их выборке [13, c. 243-296], а в нескольких исследованиях отмечена связь между повышением показателей воспаления и симптомами постковидной астении.
Функциональные результаты/качество жизни
В 34 исследованиях изучались функциональные исходы, часто включаемые в показатели качества жизни (КЖ) у пациентов с COVID-19 через 12 и более недель после постановки диагноза. В девяти исследованиях КЖ измеряли с использованием 5-уровневой шкалы европейского качества жизни 5 (EQ-5D-5L), четверо использовали шкалу EQ-5D-3L, семь использовали краткий опросник из 36 пунктов [14; 15] (SF-36/ RAND-36), трое использовали индекс Бартеля, 11 использовали другую шкалу и три через самоотчет с некоторыми исследованиями, использующими несколько инструментов оценки. Во всех исследованиях было продемонстрировано функциональное нарушение или снижение как минимум одного параметра качества жизни (до 72% пациентов) по сравнению с региональными нормами, неинфицированным контролем или статусом до COVID, и в четырех исследованиях сообщалось о снижении по всем параметрам качества жизни в их выборке после COVID.
Функциональные нарушения после COVID были выявлены у 21-63% людей. Нарушение активности (включая трудности с выполнением повседневных задач, самообслуживанием и подвижностью) от 1,0% до 68,4%, социальные нарушения от 5% до 15%, и от 16,0% до 28,2%, по сообщениям, не могут участвовать в спортивных/развлекательных мероприятиях [16, c. 155-159]. Каждый пятый ранее госпитализированный человек достиг порога дополнительной инвалидности по шкале Вашингтонской группы «Краткий набор показателей функционирования» (WG-SS) (совместная группа PHOSP-COVID). Более того, от 29,0% до 47,4% тех, кто был трудоустроен преморбидно, не смогли вернуться на работу, от 5% до 90% не смогли достичь своего уровня занятости до COVID, и от 8,0% до 38,9% сообщили о нарушениях в трудовой жизни. Всеобъемлющие результаты, включая средние и медианные баллы по шкалам качества жизни, если они сообщались.
Сообщенные факторы, связанные с синдромом пост-COVID-19
В целом 53 из 81 исследования сообщили о факторах, связанных с увеличением частоты симптомов ПКС, согласно их соответствующим анализам. В 24 исследованиях женский пол был связан с повышенным риском развития симптомов ПКС (включая, в некоторых случаях, утомляемость и когнитивные нарушения), большим количеством стойких симптомов или снижением показателей качества жизни, в то время как мужской пол предсказывал снижение функционального статуса/качества жизни в одном исследовании. Увеличение возраста ассоциировалось с большим количеством сообщений о симптомах ПКС или снижении качества жизни в 14 исследованиях. Было отмечено, что молодые люди чаще сообщали об усталости [17; 18]. Исследования сообщили, что возраст >65 лет защищали от сохранения симптомов COVID-19. Ранее существовавшие сопутствующие заболевания были связаны с симптомами ПКС или ухудшением качества жизни в 9 исследованиях
Кроме того, в 19 исследованиях более высокая тяжесть острого заболевания, госпитализация или увеличение продолжительности пребывания в стационаре ассоциировались с симптомами ПКС или снижением. Интересно, что некоторые исследования сообщили, что наличие усталости было связано с долгосрочным нарушением активности, однако было множество статей, которые поясняли, что более выраженные глобальные когнитивные нарушения и исполнительная дисфункция коррелируют с большей трудностью в доменах EQ-5D [19, с. 993-998].
Здесь мы определили, что примерно треть людей испытывали постоянную усталость, а более пятой части людей проявляли когнитивные нарушения через 12 или более недель после подтвержденного диагноза COVID-19. Аналогичные случаи усталости и когнитивных нарушений, соответственно, наблюдались среди госпитализированного и не госпитализированного населения. Кроме того, в отличие от других стойких симптомов, которые могут быть самокупирующимися (например, аносмия), усталость и когнитивные нарушения, по-видимому, сохраняются и потенциально могут ухудшаться со временем у восприимчивых людей, о чем свидетельствуют аналогичные пропорции пораженных лиц в <6 и >6 месяцев наблюдения. Среди детей была выявлена более низкая частота утомляемости и когнитивных нарушений, соответственно, по сравнению со взрослыми. Кроме того, мы установили, что у части пациентов постоянно отмечалось персистирующее воспаление и что симптомы ПКС (включая утомляемость и когнитивные нарушения) связаны с выраженными функциональными нарушениями. Часто сообщаемые факторы, связанные с большей частотой симптомов ПКС среди компонентных исследований, включали женский пол, пожилой возраст, большую тяжесть острого заболевания и существовавшие ранее сопутствующие заболевания. Утомляемость и когнитивные нарушения при ПКС представляют собой форму синдрома постинфекционной усталости и проявляют фенотипическое сходство с МЭ/СХУ, который часто провоцируется инфекционным агентом. Аналогичные показатели заболеваемости усталостью, а также снижение показателей качества жизни были зарегистрированы после предыдущих эпидемий коронавируса, включая коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS).
Кроме того, симптомы ПКС совпадают с симптомами эпидемии летаргического энцефалита (энцефалит фон Экономо) в 1920-х годах (например, утомляемость, когнитивные нарушения, головная боль), которые, как предполагалось, причинно связаны с пандемией испанского гриппа 1918 года.
Существует несколько механизмов, посредством которых инфекция SARS-CoV-2 может вызвать или усугубить стойкую усталость и/или когнитивные нарушения. Неврологическая дисфункция может возникнуть из-за не исключающих друг друга факторов, включая, помимо прочего, прямой вирусный энцефалит, нейровоспаление (включая нарушение целостности гематоэнцефалического барьера), гипоксии и цереброваскулярные заболевания.
Многочисленные исследования выявили нейроанатомические изменения и нейродегенерацию, микрососудистые повреждения головного мозга и метаболические аберрации (включая гипометаболизм в областях, связанных с мотивацией, таких как дорсолатеральная префронтальная кора) в мозгу пациентов с COVID-19.
Также признано, что системные последствия, включая эндотелиальную дисфункцию, гипервоспаление, аутоиммунитет, латентную вирусную реактивацию, полиорганную патологию и дисфункцию вегетативной нервной системы, могут взаимодействовать с вышеперечисленным синергическим образом. Причинно-следственная связь между специфическими провоспалительными цитокинами, симптомами настроения и снижением когнитивных функций твердо установлена.
Мы сообщаем, что у подгруппы людей постоянно проявлялись маркеры воспаления после разрешения острой инфекции COVID-19, что позволяет предположить, что гипервоспаление является устранимой причиной усталости и / или когнитивных нарушений при ПКС. Действительно, другие постинфекционные синдромы (например, постинфекционный энцефалит) ранее были связаны с повышением воспалительных параметров.
Ограничения
Представленные здесь результаты следует интерпретировать в контексте нескольких ограничений. Во-первых, компонентные исследования были наблюдательными, поэтому причинно-следственные связи не могут быть установлены. Во-вторых, в большинстве исследований не было установлено, существовали ли исходы до инфицирования COVID-19 (т. е. распространенность периода, а не заболеваемость).
Таким образом, мы не можем исключить возможность того, что инфекции SARS-CoV-2 предшествовали усталость и когнитивные нарушения (хотя инфекция могла усугубить симптомы). В-третьих, поскольку большинство компонентных исследований были основаны на госпитализированных людях, результаты могут быть нерепрезентативными для большинства людей, пострадавших от COVID-19. Более того, усталость и когнитивные нарушения могут быть следствием хронического стресса и/или депрессии, вызванных социальными и экономическими проблемами COVID-19, а не результатом инфекции у части пациентов с ПКС. Следует также отметить, что социальные последствия могут усугубляться для инфицированных лиц. В большинстве когортных исследований не удалось включить контрольную группу, не подвергавшуюся воздействию, что не дает основы для сравнения. Что касается предвзятости при отборе, то в приведенном здесь анализе наблюдается завышенная представленность госпитализированных случаев, и подмножество отчетов может быть связано с синдромом после интенсивной терапии, сопутствующими заболеваниями и/или приемом лекарств. И наоборот, пациенты с ПКС, не получающие медицинской помощи в связи со своими симптомами, представлены недостаточно. Более того, утомляемость и когнитивные нарушения могут быть вторичными по отношению к другим последствиям инфекции SARS-CoV-2, включая большое депрессивное расстройство, но, не ограничиваясь им.