Усталость и когнитивные нарушения при синдроме пocт-COVID-19: систематический обзор и метаанализ
Усанова Т.А.
Кульков А.А.
Усанова А.А.
Куняева Т.А.
Тюрина Е.А.
Караваев Д.А.
Коршунов И.Н.
Маркаров М.А.
Аннотация
синдром неврологический симптом усталость
Важность заболевания COVID-19 связана в первую очередь с клинически значимыми симптомами, которые значительно снижают работоспособность, а также качество жизни населения, даже несмотря на значительное разрешение острой инфекции (т. е. пост-COVID-19-синдром). Усталость и когнитивные нарушения являются одними из наиболее распространенных и изнурительных симптомов синдрома после COVID-19, а также частота встречаемости отдельных неврологических симптомов, синдромов и нозологических форм у лиц, как в острый период заболевания, так и в кратко- и долгосрочном периодах реабилитации пациентов в постковидное время. Актуальными проблемами заболевания являются нарушения памяти, внимания, когнитивных функций после перенесённого вирусного воспалительного заболевания COVID-19. Цель: количественно определить долю людей, испытывающих усталость и когнитивные нарушения, астенические симптомы через 12 или более недель после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции COVID-19, а также охарактеризовать воспалительные корреляты и функциональные последствия пост-COVID-19-синдрома. Источники данных: систематический поиск проводился без языковых ограничений с момента создания базы данных до 8 июня 2021 г. в PubMed/MEDLINE, The Cochrane Library, PsycInfo, Embase, Web of Science, Google/Google Scholar и избранных списках литературы.
Ключевые слова: синдром COVID-19, состояние после COVID-19, туман в мозгу, когнитивные нарушения, усталость, воспаление, функциональные результаты, здоровье населения, депрессия, иммунология, психическое заболевание, ангедония.
Fatigue and cognitive impairment in post-COVID-19 syndrome: a systematic review and meta-analisis
Usanova T.A., Kulkov A.A., Usanova A.A., Kunaeva T.A., Turina E.A., Karavaev D.A., Korshunov I.N., Markarov M.A.
Abstract
The importance of this disease COVID-19 is primarily associated with clinically significant symptoms that significantly reduce the working capacity, as well as the quality of life of the population, even despite the significant resolution of acute infection (i.e. post-COVID-19 syndrome). Fatigue and cognitive impairment are among the most common and debilitating symptoms of the syndrome after COVID-19, as well as the frequency of occurrence of individual neurological symptoms, syndromes and nosologically forms in individuals both in the acute period of the disease and in the short- and long-term periods of rehabilitation of patients in the post-covid period. Actual problems of the disease are disorders of memory, attention, cognitive functions after the viral inflammatory disease COVID-19. Objective: To quantify the proportion of people experiencing fatigue and cognitive impairment, asthenic symptoms 12 or more weeks after the diagnosis of a New Coronavirus infection COVID-19, as well as to characterize the inflammatory correlates and functional consequences of post-COVID-19 syndrome. Data sources: Systematic search was carried out without language restrictions from the moment the database was created until June 8, 2021 in PubMed/MEDLINE, The Cochrane Library, PsycINFO, Embase, Web of Science, Google/Google Scholar and selected literature lists.
Keywords: COVID-19 syndrome, condition after COVID-19, brain fog, cognitive impairment, fatigue, inflammation, functional results, population health, depression, immunology, mental illness, anhedonia.
По состоянию на декабрь 2021 года глобальное число подтвержденных случаев заболевания коронавирусом (COVID-19) превысило 275 миллионов (коронавирусная болезнь (COVID-19), 2021 г.). Однако фактическая частота положительных случаев, по оценкам, намного выше, поскольку несколько моделей предсказывают фактическое число случаев в 10 (от 3 до 24) раз больше, чем количество подтвержденных случаев [1-3].
В соответствии с этой точкой зрения прогнозируется, что более 2,75 миллиарда человек могут быть инфицированы COVID-19. > 30% лиц, пострадавших от COVID-19 [4, с. 2031], включая бессимптомные случаи [5, с. 220-232], и примерно 80% пациентов, госпитализированных с COVID-19, могут иметь COVID-последствия. Усталость и когнитивные нарушения, наряду с другими стойкими психоневрологическими расстройствами (например, депрессией) [6; 7], и физические (например, одышка) проявления включают «подострые последствия SARS-CoV-2» (т. е. симптомы сохраняются в течение как минимум 4 недель после заражения).
Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) определяет «синдром пост-COVГО-19» (PCS) как совокупность симптомов, которые развиваются во время или после заражения COVID-19, сохраняются в течение >12 недель и недостаточно объясняются альтернативными диагнозами.
С целью определения общей номенклатуры в определении случая Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила термин «состояние после COVID-19». Состояние после COVID-19 определяется как стойкие симптомы, обычно возникающие через 3 месяца от начала заболевания у лиц с подтвержденной или вероятной инфекцией SARS-CoV- 2 в прошлом и сохраняющиеся в течение как минимум 2 месяцев, которые не могут быть объяснены альтернативным диагнозом.
Результаты по исследованию PCS были инициированы онлайн-группами защиты интересов пациентов, которые сообщили о существенном ухудшении качества жизни и повседневного функционирования в результате стойких симптомов, отсутствия формального диагноза и эффективных установленных методов лечения. Постоянно сообщалось, что усталость и когнитивные нарушения являются одними из наиболее распространенных и изнурительных признаков ПКС.
В отличие от других распространенных симптомов ПКС, включая одышку и депрессию, не существует установленных и эффективных методов лечения поствирусной усталости и когнитивных нарушений, а также связанных с ними состояний, таких как миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (ME/CFS). Глобальная заболеваемость COVID-19 и потенциальные экономические потери и снижение качества жизни дают стимул для выявления нейробиологических субстратов, обслуживающих связанную с ПКС усталость и когнитивные нарушения, сопутствующих факторов и детерминант, а также безопасных и эффективных методов лечения. Здесь мы стремились определить долю людей, проявляющих усталость и когнитивные нарушения через 12 или более недель после постановки диагноза COVID-19, в том числе среди возрастных, половых и клинических подгрупп. Мы также стремились охарактеризовать воспалительные корреляты и функциональные последствия ПКС.
Цель исследования: изучить усталость и когнитивные нарушения при синдроме пост-COVID-19, составить систематический обзор и метаанализ.
Материал и методы исследования
Источники данных и поиск
Протокол, относящийся к этому систематическому обзору и метаанализу, был зарегистрирован на PROSPERO. Это исследование проводилось в соответствии с руководящими принципами отчетности метаанализа обсервационных исследований в эпидемиологии (MOOSE). В соответствии с рекомендациями по предпочтительным элементам отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) 2020 г. [8, с. 220-225], систематический поиск проводился в PubMed/MEDLINE, Кокрановской библиотеке, PsycInfo, EMBASE и Web of Science с момента создания базы данных до 8 июня 2021 года. Реализованная строка поиска была следующей: «длительный covid» ИЛИ «постоянный covid» ИЛИ «post covid» ИЛИ «последствия SARS-CoV-2 PASC» ИЛИ «продолжительные последствия COVID-19» ИЛИ «длительно действующий covid».
Выбор исследования
Мы проанализировали статьи, сообщающие о частоте любого первичного исхода (т. е. усталости или когнитивных нарушений) и/или вторичного исхода (т. е. воспалительных маркеров или функциональных исходов/показателей качества жизни) у лиц с подтвержденным COVID-19 через 12 или более недель после постановки диагноза. Вначале мы планировали определить вторичные исходы исключительно для утомляемости и когнитивных нарушений при ПКС. Однако из-за нехватки данных, касающихся вышеизложенного, мы впоследствии включили воспалительные корреляты и функциональные исходы, связанные с ПКС, представленные в таблице на первичном этапе исследования когнитивных нарушений и астении [табл. 1] и на вторичном этапе исследования воспалительных реакций и исхода [табл. 2]
Таблица 1. Симптомы, выявленные на первичном этапе исследования
|
Астения |
Усталость, установленная с помощью любого утвержденного инструмента (например, шкалы усталости FACIT, FSS) или клинического диагноза СХУ/ЭМ |
Усталость/упадок сил, мышечная усталость/мышечная слабость (миастения), недомогание |
|
|
Когнитивные нарушения |
Когнитивные нарушения установлены с помощью любого утвержденного инструмента |
Когнитивное нарушение, «мозговой туман», умственная медлительность, дефицит внимания, исполнительность, обработка, память, обучение, артикуляции и/или психомоторной координации |
Таблица 2. Симптомы, выявленные на вторичном этапе исследования
|
Вторичный результат |
Объективное исследование |
Субъективная оценка |
|
|
Воспалительные реакции |
Аномальные уровни, циркулирующие или внутриклеточные цитокины, СРБ, D-димер и/или прокальцитонин в соответствии с пороговыми значениями, определенными в исследовании исследователей, или относительно контрольной группы, или установленного стандарта |
Нет данных |
|
|
Исход |
Функциональное нарушение (включая деятельность, профессиональные и социальные ограничения), установленное с помощью любого утвержденного инструмента для оценки качества жизни или функциональных результатов (например, EQ-5D) |
Самоотчет или неподтвержденная оценка функциональных нарушений (включая активность, профессиональные и социальные ограничения), а также общий жизненный тонус/качество жизни |
Критериями исключения были:
Неполные или неточные количественные данные (т е. не указаны точные пропорции для первичных исходов).
Исходы предшествуют заражению (т е. утверждается, что утомляемость, когнитивные нарушения, воспаление и/или функциональные нарушения присутствовали до заражения COVID-19 и/или не имели заметного увеличения тяжести после заражения COVID-19 в возрасте 12 лет или старше) последующие недели.
В исследовании сообщается исключительно о новых симптомах, возникающих после разрешения острого COVID-19 (т. е. не сохраняющихся с момента постановки диагноза).
Исходы, представляющие интерес, сообщаются исключительно для населения в целом или для лиц без подтвержденного предшествующего диагноза COVID-19.
COVID-19 не подтверждается лабораторными исследованиями или связью с МКБ-10 или не диагностируется клинически.
Посмертное исследование пациентов с COVID-19.
Серия случаев или любой дизайн исследования, в котором участники отбираются для включения на основании наличия симптомов ПКС (т е. исходов, представляющих интерес).
Не первичные исследования.
Оценка качества
Методологическое качество и риск смещения оценивались с использованием шкалы Ньюкасла-Оттавы (NOS), модифицированной для применимых когортных исследований и исследований случай-контроль, а также адаптированной для перекрестных исследований. Исследования, диагноз которых был неясен, оценивали по проспективной когорте. Когортные исследования были изменены за отсутствие включения когорты, не подвергшейся воздействию. Все исследования компонентов были независимо оценены двумя рецензентами (FC и LMWL), и результаты были подтверждены, а расхождения устранены путем обсуждения.
Результаты исследования и их обсуждения
Результаты поиска
Поиск литературы сформировал 10 979 исследований. После удаления дубликатов 5965 исследований были проверены по названию и реферату, в результате чего было получено 229 подходящих исследований. 148 исследований были дополнительно исключены после полнотекстового скрининга. Подробная информация об отборе исследований представлена на рисунке. Всего в обзор было включено 81 исследование: 56 проспективных когортных исследований, 14 перекрестных исследований, 10 ретроспективных когортных исследований и 1 ретроспективное исследование случай-контроль. Компонентные исследования сгруппированы по дизайну в дополнительный материал. Количественный синтез, в первую очередь оценивающий влияние воздействия COVID-19 на утомляемость (т. е. метаанализ утомляемости), включал 68 исследований. Результаты поиска продемонстрированы в таблице метаанализа утомляемости при COVID-19 (рис.).
Десять исследований проанализировали данные из Италии, девять из Испании, восемь из США, семь из Китая, шесть из Великобритании, три из Дании, Франции и Норвегии соответственно, два из Австралии, Австрии, Бразилии, Канады, Египта, Германии, Израиля, России и Нидерландов соответственно и по одному из Бельгии, Чехии, Англии, Фарерских островов, Ирана, Японии, Мексики, Пакистана, Сингапура, Швеции, Швейцарии и Турции соответственно. Размер выборки варьировался от 23 до 2649, а медиана или средний период наблюдения варьировался от 2,8 до 11,2 месяца. Шесть авторов исследования предоставили подтверждение относительно способа выявления COVID-19 [6, с. 220-232] и один автор [7, c. 989-991] подтвердил отсутствие дублирования выборки среди двухкомпонентных исследований, а также рекомендовал исключить третье исследование на основании возможного дублирования.
Методологическое качество и риск смещения
В совокупности рейтинг NOS для компонентных исследований был умеренным, о чем свидетельствуют средние баллы 6,0 из 9,0 для проспективных/ двунаправленных когортных исследований, 4,1 из 6,0 для ретроспективных когортных исследований и 5,6 из 9,0 для перекрестных исследований. Общими методологическими ограничениями были невозможность включить не подвергавшуюся воздействию группу в когортные исследования, невозможность установить, имелись ли исходы до заражения COVID-19, а также отсутствие обоснования размера выборки в перекрестных исследованиях. Включены баллы NOS в каждой категории для всех компонентных исследований. Мы провели апостериорный анализ чувствительности, чтобы сравнить объединенные пропорции в исследованиях с высоким, средним и низким рейтингом NOS. В исследованиях со средним рейтингом NOS сообщалось о более высокой доле лиц с когнитивными нарушениями по сравнению с исследованиями с низким и высоким рейтингом NOS, n=0,35.