Представление о спонтанных мутациях как причине канцерогенеза привело к удивительной аналогии! Генетические мутации - фактор образования опухолевых клеток. Но те же генетические мутации (наследственные изменения) - поставщик материала для естественного отбора, описанного Ч.Дарвином, то есть фактор биологической эволюции. Следовательно, дарвиновская эволюция и канцерогенез имеют одни и те же причины. Это означает, что в теорию развития рака можно перенести понятия и принципы эволюционной концепции, сформулированные великим английским натуралистом в середине XIX столетия. Примерно такие рассуждения, основанные на аналогии, привели российского биолога Андрея Петровича Козлова (род. 1950 г.) к мысли об эволюционной роли опухолей, о том, что они могли быть полигоном или резервуаром для экспрессии эволюционно новых или «спящих» генов. Можно не соглашаться с тем, что именно опухоли, возникающие в результате мутаций, были «мотором» эволюции, но сама идея А.П.Козлова о том, что опухолевые процессы аналогичны мутационному процессу, поставляющему материал для отбора, вполне справедлива. Она позволяет использовать дарвиновские понятия при исследовании и описании канцерогенеза, что, в конечном счете, может привести к разработке новых терапевтических стратегий в онкологии.
А.П.Козлов выделяет две книги, подтолкнувшие его в 1970 -х гг. к осознанию эквивалентности между раковыми мутациями и мутациями, стимулирующими эволюцию видов. В статье «Опухоли, гены и эволюция» [22] он пишет: «В 1972 году, после окончания Ленинградского государственного университета, поступив в аспирантуру НИИ онкологии, я прочел «Руководство по общей онкологии», изданное под редакцией выдающегося ученого Н.Н.Петрова. Одна из глав этой книги была посвящена сравнительной онкологии. В университете, славящемся своей эволюционной школой, нам об этом не рассказывали» [22, с.18]. В той же статье автор рассказывает о второй книге, заставившей его осознать упомянутую аналогию: «Еще одной книгой, существенно повлиявшей на развитие моих представлений о возможной эволюционной роли опухолей, стала книга Сусуму Оно «Эволюция путем дупликации генов». Изложенные в ней представления о возникновении новых генов из избыточных копий предковых генов, ускользающих из-под контроля естественного отбора, до сих пор господствуют в теории молекулярной эволюции. А такими избыточными клеточными массами могут быть только опухоли» [22, с.20].
Аналогия между раковыми (онкогенными) мутациями и наследственными изменениями, стимулирующими дарвиновский эволюционный процесс, подчеркивается во многих работах А.П.Козлова. Так, в статье «Популяции организмов - опухоленосителей как переходные формы...» [23] он указывает: «Опухолевые процессы могут быть аналогичны мутационному процессу. Мутационный процесс, с одной стороны, приводит к «молекулярным болезням», а с другой - обеспечивает наследственную изменчивость, без которой невозможна эволюция. Опухоли, с одной стороны, приводят к болезням многоклеточности - ракам, а с другой - могут снабжать эволюционирующие многоклеточные организмы избыточными клеточными массами для экспрессии эволюционно новых генов» [23, с.508].
«Мутационный процесс, - аргументирует автор, - имеет две стороны. С одной стороны, он приводит к нарушениям в сбалансированных молекулярных механизмах и работает как генератор разнообразных молекулярных болезней. С другой стороны, он поставляет новый генетический материал для отбора и работает как мотор эволюции. Аналогичный парадокс может быть справедлив для опухолей. Опухоли можно представить как мутационный процесс на многоклеточном уровне» [23, с.511].
В середине 2000-х годов в англоязычной литературе появились публикации, показывающие, что гены, функционирование которых может приводить к образованию опухолей, испытывают положительный отбор. Напомним, что положительный отбор - это процесс, приводящий к увеличению числа определенных генов, тогда как отрицательный отбор, напротив, удаляет (выбраковывает) из популяции те или иные гены. Впервые о позитивном отборе генов, активность которых в качестве побочного эффекта повышает риск рака, сообщили канадские исследователи Бернард Креспи и Кайл Саммерс в работе «Положительный отбор в эволюции рака» [24]. Эта работа сразу же была процитирована в публикации ученых из Института Уистара (Филадельфия, США) под названием «Рак как эволюционный и экологический процесс» [25]. Данная публикация явилась важным стимулом для исследования эволюционных особенностей (параметров) рака и на данный момент процитирована 1879 раз.
Авторы этой работы, в частности, пишут: «Новообразования - это микрокосмы эволюции. Внутри новообразования мозаика мутантных клеток конкурирует за пространство и ресурсы, уклоняется от нападения со стороны иммунной системы и даже может сотрудничать, чтобы рассеяться и заселить новые органы. Эволюция неопластических клеток объясняет как то, почему мы заболеваем раком, так и то, почему его так трудно вылечить. Инструменты эволюционной биологии и экологии позволяют по-новому взглянуть на неопластическую прогрессию и клинический контроль над раком» [25, с.924].
А в 2012 г. появилась работа Чарльза Свэнтона (Charles Swanton) и его коллег из Лондонского научно-исследовательского института рака, где было показано, что раковая опухоль, как правило, является гетерогенной (мозаичной). Она содержит множество клонов со своим набором мутаций, обеспечивающих агрессивное деление клеток и устойчивость к противоопухолевым препаратам. Причем в этих клонах постоянно появляются новые мутации, в результате чего раковые клетки эволюционируют непредсказуемым образом. Это объясняет, почему рак, уничтоженный на одной из стадий лечения больного, может возвращаться позже. Как подчеркивает Чарльз Свэнтон в статье [26], генетическая мозаичность (прогрессирующее разнообразие мутаций) опухоли способствует ее успешной адаптации к условиям применения лечебных средств «посредством дарвиновского отбора» [26, с.883].
Выше мы отмечали, что Ч.Дарвин объяснил разнообразие биологических видов процессом ответвления (отпочкования) отдельных видов от общего «ствола жизни». В его книге «Происхождение видов» (1859) имеется рисунок, изображающий схему этого ответвления (схему дивергенции). Впервые такой рисунок появился в одной из записных книжек Ч.Дарвина за 1837 г. Когда Чарльз Свэнтон детально изучал ДНК клонов одной и той же опухоли, он составил генеалогическое древо этих клонов (схему их дивергенции). Завершив работу над схемой, он с удивлением обнаружил ее сходство (аналогию) с рисунком Ч.Дарвина. Эта аналогия явилась одним из отправных пунктов для формулировки мысли о том, что клоны внутри опухоли эволюционируют и подвергаются отбору точно так же, как организмы в дарвиновской теории. В настоящее время статья Ч.Свэнтона и его коллег, опубликованная в издании «The New England Journal of Medicine» (2012), процитирована 7643 раз.
Кэт Арни в книге «Мятежная клетка» [27] пишет о том, как Чарльз Свэнтон заметил подобие между схемой генеалогического древа постоянно мутирующих клонов опухоли и схемой дивергенции видов Чарльза Дарвина: «Изящно выписанные образцы генеалогического древа, представленные в итоговой статье в The New England Journal of Medicine, выглядят до боли знакомыми: они чрезвычайно напоминают аналогичные рисунки, выполненные почти двумя столетиями ранее другим ученым. Причем в силу какой-то поразительной научной синхронистичности того исследователя тоже звали Чарльз» [27, с.186]. Автор продолжает: «В той же мере, в какой выводы Чарльза Дарвина о происхождении видов были неопровержимо неизбежными: организмы адаптируются и меняются, реагируя на селективное давление, результаты Чарльза Свэнтона говорят о том, что раковые образования в живом теле ведут себя точно так же. Многочисленную популяцию генетически испорченных и быстро воспроизводящихся раковых клеток можно уподобить микрокосму эволюции, где каждый сегмент клеток проживает самобытную историю в духе детских книг - игр «Выбери свое приключение» [27, с.187188].
В начале 2015 г. онколог-генетик Берт Фогельштейн из Университета Джона Хопкинса (США) опубликовал статью [28], в которой показал, что две трети случаев рака можно объяснить «неудачным стечением обстоятельств» - случайными мутациями, накапливающимися в здоровых стволовых клетках. Иными словами, рак появляется по большей части случайно - спонтанные мутации приводят к нему намного чаще, чем факторы окружающей среды и наследственная предрасположенность. В частности, Б.Фогельштейн и его соавтор К.Томазетти в указанной статье [28] отмечают: «...Случайные ошибки, возникающие при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, являются основным фактором, способствующим развитию рака. Примечательно, что этот компонент «невезения» объясняет гораздо большее количество случаев рака, чем наследственные факторы и факторы окружающей среды» [28, с.78].
Как пишет Дэвид Агус в книге «Завтра начинается сегодня» [29], исследование Б.Фогельштейна подверглось критике: «Международное агентство исследований рака, подразделение Всемирной организации здравоохранения, опубликовало пресс -релиз, в котором сообщалось, что оно «совершенно не согласно» с результатами исследования» [29]. Однако фундаментальный принцип теории эволюции Ч.Дарвина утверждает, что наследственные изменения (вариации), поставляющие материал для отбора, являются случайными. С учетом аналогии между дарвиновской эволюцией и канцерогенезом Б.Фогельштейн все-таки прав.
Джон Холланд: перенос идей Дарвина в информатику (область компьютерных наук)
Наблюдая за орхидеями в течение длительного времени, Ч.Дарвин (1862, 1866) обратил внимание на то, что перекрестно опыленные растения более жизнеспособны, чем самоопыленные. Теперь мы знаем, что рекомбинация (обмен генетическим материалом между разными организмами) играет важную роль в обеспечении этой жизнеспособности. Наряду с наследственными изменениями (мутациями) механизм рекомбинации - перетасовки генов - является мощным генератором фенотипического разнообразия, того самого, с которым оперирует естественный отбор [30].
Компьютерным наукам и, можно сказать, теории искусственного интеллекта, очень повезло, что в начале 1960 -х годов один из сотрудников Мичиганского университета (США) задался целью разработать компьютерную программу, основанную на дарвиновских принципах мутаций и естественного отбора. Но самое главное - этот сотрудник догадался включить в указанную программу не только мутации и отбор, но и механизм рекомбинации, положительные эффекты которого обнаружил Ч.Дарвин, изучая опыление орхидей. Речь идет об американском ученом Джоне Холланде (1929-2015), который стал основателем генетических алгоритмов - эволюционных методов решения задач оптимизации и поиска, составивших арсенал методов искусственного интеллекта.
Заимствуя идеи эволюционной теории Ч.Дарвина, Джон Холланд изобрел стратегию поиска решения определенной задачи, состоящую из ряда шагов. Схематично эту стратегию можно описать следующим образом. Шаг первый - создаем случайную начальную популяцию, шаг второй - вычисляем приспособленность каждой особи популяции. Шаг третий - производя отбор особей в соответствии с их приспособленностью, и применяя генетические операторы мутаций и скрещивания к отобранным особям для получения потомства, формируем популяцию следующего поколения. Шаг четвертый - повторяем предыдущие шаги (2 и 3) до тех пор, пока не выполнится некоторое условие окончания эволюционного поиска (прекращается рост максимальной приспособленности в популяции, число поколений достигает заданного предела). Возможны различные варианты генетического алгоритма, которые отличаются по схемам отбора и т.д. [31, с.58].
Автор работы [31] перечисляет следующие достоинства известных реализаций генетического алгоритма: 1) широкая область применения, 2) возможность проблемно-ориентированного кодирования решений, 3) пригодность для поиска в сложном пространстве решений большой размерности, 4) отсутствие ограничений на вид целевой функции (функции приспособленности). Сюда же относится ясность схемы построения генетических алгоритмов и возможность их объединения с искусственными нейронными сетями (ИНС) и нечеткой логикой.
То обстоятельство, что генетические алгоритмы Джона Холланда были результатом переноса дарвиновских идей в информатику, - вполне очевидный факт. В частности, в работе [31] отмечается: «Идея использования принципов биологической эволюции для решения оптимизационных задач возникала в различных модификациях у ряда авторов. Первые публикации на эту тему появились в 1960-х гг. А в 1975 г. вышла основополагающая книга Холланда «Адаптация в естественных и искусственных системах», в которой и был предложен собственно первый генетический алгоритм» [31, с.57].
Л.Н.Королев в статье «Эволюционные вычисления...» [32] констатирует: «В генетических алгоритмах используется терминология, заимствованная из эволюционной теории Дарвина, которая перекочевала в чисто математические исследования, не имеющие ничего общего с биологией» [32, с.126]. Автор продолжает: «.Живая природа придумала мутацию - случайное изменение какого-то генома, приводящее к изменчивости отдельной особи либо в лучшую, либо в худшую сторону. В соответствии с этим механизмом изменчивости в генетических алгоритмах используют операцию мутации, которая обеспечивает, как правило, выход из зацикливания около «хороших» геномов. Более сложную операцию скрещивания можно интерпретировать как попытку сформировать новую особь смешением признаков двух других особей (родителей)» [32, с.127].
Сам Дж.Холланд в статье «Генетические алгоритмы» [33] откровенно рассказывает о дарвиновских механизмах эволюции, которые он использовал при создании компьютерных программ: «Естественный отбор устраняет одно из главных затруднений при создании программ - необходимость предусматривать заранее все особенности решаемой задачи и действия, которые должна предпринимать программа, когда она сталкивается с этими особенностями. Поставив себе на службу механизм эволюции, исследователи смогут «выводить» программы, способные решать такие задачи, структуру которых ни один человек не может полностью осознать. В действительности эти так называемые генетические алгоритмы уже продемонстрировали способность находить новаторские решения при конструировании таких сложных систем, как реактивные двигатели» [33, с.32].