Слизистые оболочки также являются защитным барьером организма в отношении микробов, причём эта защита обусловлена не только механическими функциями. Высокая кислотность желудочного сока, а также наличие в нём слюны, обладающей бактерицидными свойствами, препятствуют размножению бактерий. Слизистая оболочка кишечника, содержащего громадное количество бактерий, обладает резко выраженными бактерицидными свойствами. Бактерицидное действие отделяемого слизистых оболочек связано также с наличием в этом отделяемом особого вещества - лизоцима. Лизоцим содержится в слезах, мокроте, слюне, плазме и сыворотке крови, лейкоцитах, в курином белке, в икре рыб. В наибольшей концентрации лизоцим найден в слезах и хрящах. Лизоцим не был обнаружен в спинномозговой жидкости, в мозгу, кале и поте. Лизоцим растворяет не только живых, но и мёртвых микробов. Кроме сапрофитов, он действует и на некоторых патогенных микробов (гонококк, сибиреязвенную бациллу), несколько подавляя их рост и вызывая частичное растворение. Лизоцим не оказывает какого-либо действия на изученные в этом отношении вирусы. Наиболее показательной является роль лизоцима в иммунитете роговицы, а также полостей рта, глотки и носа. Роговица - ткань, крайне чувствительная к инфекции, непосредственно соприкасается с громадным количеством микробов воздуха, в том числе и с такими, которые могут вызвать в ней нагноения (стафилококки, пневмококки). Однако эти заболевания роговицы сравнительно редки, что можно объяснить высокой бактерицидностью слёз, постоянно омывающих роговицу, и содержанием в них лизоцима. Благодаря высокому содержанию лизоцима в слюне необычно быстро заживают всякие раны во рту. Если бы такая же раневая поверхность, какая возникает, например, при экстракции зуба, была в какой-либо другой области организма, заражение было бы не минуемо. Однако во рту, несмотря на наличие в нём громадного количества микробов, этого не происходит. Бактерицидность слюны делает понятным распространённый у всех животных инстинкт вылизывания языком. Таким вылизыванием достигается не только механическое удаление инфекта, но и внесение в рану бактерицидного агента. При этом к внесённым в рану микробам из полости рта животные оказываются менее восприимчивыми, чем к постороннему инфекту. Физиологическая функция лизоцима до сих пор остаётся не изученной.
Защитная роль кожи и слизистых оболочек обн6аруживается при изучении сравнительной летальности восприимчивых животных, заражённых через кожу или слизистые оболочки и минуя этот барьер. Кроме лизоцима в тканях и жидкостях обнаружены и другие бактерицидные вещества.[5]
Бактерицидные свойства молока были подробно изучены Уилсоном и Розенблюмом (1952). Особый фактор, названный лактенином, бактерицидный в отношении гемолитического стрептококка, был найден в молоке людей, коров и овец. Лактенин сохраняется при пастеризации, но разрушается при t0 800 и выше.[7]
Все эти малоисследованные вещества (Лактенин, полипептид и др.) не являются бактерицидными в прямом смысле этого слова, убивающими бактерийную клетку путём деструкции её протоплазмы. Они подавляют размножение микробов, по-видимому, воздействуя на их обмен, подобно антибиотикам.
В некоторых случаях наличие в тканях тех или
других элементов, образующихся в процессе обмена веществ, может препятствовать
размножению некоторых микробов или способствовать ему. Известно, например, что
незначительные концентрации железа создают оптимальные условия для продукции
токсина некоторыми штаммами дифтерийных микробов и что содержание железа в
дифтерийных плёнках у человека может быть значительно меньше этого оптимума.
Поэтому только немногие штаммы могут вызывать тяжёлое заболевание у человека
при наличии соответствующей концентрации железа. [6]
1.4 Регуляция
иммунитета
Интенсивность иммунного ответа во многом определяется состоянием нервной и эндокринной систем. Установлено, что раздражение различных подкорковых структур (таламус, гипоталамус, серый бугор) может сопровождаться как усилением, так и торможением иммунной реакции на введение антигенов. Показано, что возбуждение симпатического отдела автономной (вегетативной) нервной системы, как и введение адреналина, усиливает фагоцитоз и интенсивность иммунного ответа. Повышение тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы приводит к противоположным реакциям.[3]
Стресс, а также депрессии угнетают иммунитет, что сопровождается не только повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям, но и создает благоприятные условия для развития злокачественных новообразований.
За последние годы установлено, что гипофиз и
эпифиз с помощью особых пептидных биорегуляторов, получивших наименование
«цитомедины», контролируют деятельность тимуса. Передняя доля гипофиза является
регулятором преимущественно клеточного, а задняя - гуморального иммунитета.[5]
1.5 Иммунная
регуляторная система
В последнее время высказано предположение, что существует не две системы регуляции (нервная и гуморальная), а три (нервная, гуморальная и иммунная). Иммунокомпетентные клетки способны вмешиваться в морфогенез, а также регулировать течение физиологических функций. Особенно важная роль в регуляции физиологических функций принадлежит интерлейкинам, которые являются «семьей молекул на все случаи жизни», так как вмешиваются во все физиологические процессы, протекающие в организме.
Иммунная система является регулятором гомеостаза. Эта функция осуществляется за счет выработки аутоантител, связывающих активные ферменты, факторы свертывания крови и избыток гормонов.[3]
Иммунологическая реакция, с одной стороны, является неотъемлемой частью гуморальной, так как большинство физиологических и биохимических процессов осуществляется при непосредственном участии гуморальных посредников. Однако нередко иммунологическая реакция носит прицельный характер и тем самым напоминает нервную. Лимфоциты и моноциты, а также другие клетки, принимающие участие в иммунном ответе, отдают гуморальный посредник непосредственно органу-мишени. Отсюда предложение назвать иммунологическую регуляцию клеточно-гуморальной. Учет регуляторных функций иммунной системы позволяет врачам различных специальностей по-новому подойти к решению многих проблем клинической медицины.[18]
Барьерная функция лимфатической ткани. Микроб, проникший через кожные и слизистые барьеры. В подавляющем большинстве случаев попадает в лимфатические узлы. Гемолитический стрептококк, введённый в лимфатический сосуд, ведущий к лимфатическому узлу, в значительном количестве задерживается в этом узле и почти не обнаруживается в отходящем сосуде. Аналогичные результаты были получены в опытах с многими другими микробами при введении их под кожу, в лёгкие и в кишечник. Но при введении бактерий в полость брюшины наблюдалось очень быстрое появление их в токе крови. Наблюдения над распространением в организме бактерий, введённых под кожу, показывают, что лимфатические узлы являются барьером, препятствующим проникновению бактерий в организм. Барьерная функция лимфатических узлов возрастает при иммунизации. Этот вопрос был подробно изучен В.М.Берманом (1948) и другими исследователями. Они установили, что при заражении экспериментальных животных брюшным тифом, дизентерией, туберкулёзом, бруцеллезом и холерой лимфатические узлы, эндотелий сосудов и клетки ретикуло-эндотелиальной системы обладают в иммунном организме резко выраженной способностью препятствовать проникновению бактерий в организм. Способность лимфатической ткани препятствовать проникновению микробов внутрь организма называют барьер-фиксирующей функцией. Некоторые бактерии, которые задерживаются лимфатическими узлами, размножаются в них. Так, наблюдения Х.Х.Планельса (1950) показали, что брюшнотифозные микробы энергично размножаются в лимфатических узлах, проникая в лимфоциты и образуя колонии в их ядрах. Барьерная функция лимфатических узлов в известной степени связана с воспалительным процессом, вызываемым проникшими бактериями.[5]
Иммунологическая реактивность - способность организма отвечать на антигенное размножение - изменяется под влиянием различных факторов, а также с возрастом. Новорожденные животные обладают резко пониженной иммунологической реактивностью, чем объясняется их повышенная восприимчивость ко многим инфекциям. Изменения реактивности организма, наступающие с возрастом в отношении способности образовывать антитела, были отмечены ещё И.И.Мечниковым.
В 1897 году он наблюдал, что взрослые крокодилы вырабатывали тетанический антитоксин в значительно большей концентрации, чем молодые. В последующем многие авторы наблюдали отсутствие антител или резкое снижение их образования у новорожденных животных и повышение этой способности у взрослых особей. Так, например, у кроликов с возрастом наблюдается усиление продукции антител в отношении многих антигенов (к лошадиной сыворотке, бараньим эритроцитам, тифозной вакцине).[6]
Более выраженная способность у взрослых животных
к иммунизации была показана также в опытахна крысах с трипаносомами, на мышах с
вирусами энцефаломиелита и бешенства и в других аналогичных случаях. Вместе с
тем отмечалось, что способность продуцировать антитела у старых кроликов
выражена в меньшей степени, чем у кроликов среднего возраста. Способность к
фагоцитозу также резко снижена у новорожденных. По-видимому, во всех этих
случаях имеет место первичная пониженная реактивность, связанная с биохимизмом
клеток новорожденных. Ещё резко более выраженная пониженная реактивность имеет
место в эмбриональной жизни. У развивающегося куриного эмбриона антитела или
совсем не образуются или образуются в незначительном титре. Вместе с этим в
эмбрионах размножаются многие инфекционные агенты, к которым не восприимчивы
взрослые животные. Это размножение настолько интенсивно, что куриные эмбрионы
широко используются для получения культур вирусов. В куриных эмбрионах
размножаются и многочисленные бактерии. В последнее время накопились
экспериментальные материалы, указывающие на наличие в эмбриональной жизни
особой иммунологической реактивности.[3]
Глава 2.Т-ЛИМФОЦИТЫ.
Принципы клеточного иммунитета
.1 Т-лимфоциты
Ответ на структуру чужеродного вещества, антиген, осуществляемый клетками иммунной системы, лимфоцитами бывает различного типа.За клеточный иммунитет ответственны Т - лимфоциты (Т - клетки). Эти иммунные клетки названы так из-за тимуса, в котором они подвергаются основным стадиям своей дифференциации (школа Т-клеток). Активность Т-клеток направлена против зараженной вирусом клетки организма, а также на защиту от грибов и паразитов. Т-Клетки принимают активное участие в процессе отторжения чужеродной ткани и помогают в формировании гуморального иммунного ответа. По своей функции они делятся на цитотоксические Т-клетки - Т-киллеры (на схеме зеленого цвета) и клетки-помощники - Т-хелперы (на схеме голубого цвета).В свою очередь гуморальный иммунный ответ направлен на активацию В-лимфоцитов (В-клетки, на схеме светло-коричневый цвет), которые созревают в костном мозге в отличие от Т-клеток тимуса. В-Клетки несут на своей поверхности антитела) и выделяют их в плазму. Антитела обладают способностью специфически связывать соответствующие антигены. Связывание антител с антигенами - решающее звено в системе защиты организма от внеклеточных вирусов и бактерий. В результате такого связывания последние опознаются как инородные тела и в дальнейшем уничтожаются.
"Память" иммунной системы представлена так называемыми "клетками памяти". Эти наиболее долгоживущие клетки существуют для каждого типа иммунных клеток.[12]
Проникший в организм вирус эндоцитируется макрофагами и затем частично разрушается в эндоплазматическом ретикулуме. В результате образуются чужеродные фрагменты, которые экспонируются на клеточной поверхности макрофагов. Эти фрагменты «презентируются» специальной группой мембранных белков. Комплекс из вирусного фрагмента и белка главного комплекса гистосовместимости [ГКГС (МНС)] распознается и связывается Т-клетками с помощью специфических (Т-клеточных) рецепторов. Среди огромного числа Т-клеток только немногие обладают подходящим рецептором. Связывание приводит к активации этих Т-клеток и появлению их селективных копий. В активации Т-клеток участвуют различные гормоноподобные сигнальные белки, интерлейкины. Эти белки секретируются теми клетками иммунной системы, которые активируются при связывании с Т-клетками. Так, активированные макрофаги с презентируемым вирусным фрагментом секретируют IL-1, а Т-клетки продуцируют IL-2, который стимулирует их собственное клональное копирование и репликацию Т-хелперных клеток.
Клонированные и активированные Т-клетки осуществляют различные функции в зависимости от их типа. Цитотоксические Т-клетки способны узнавать и связывать те клетки организма, которые инфицированы вирусами и на своих рецепторах ГКГС несут фрагменты вируса. Цитотоксические Т-клетки секретируют перфорин - белок, который делает проницаемой мембрану связанной инфицированной клетки, что и приводит к ее лизису.
Т-Хелперы, напротив, связываются с В-клетками,
которые презентируют на своей поверхности фрагменты вируса, связанные с белком
ГКГС. Это ведет к селективному клонированию индивидуальных В-клеток и их
массированной пролиферации, интерлейкин стимулирует созревание В-клеток -
превращение в плазматические клетки, способные синтезировать и секретировать
антитела. [15]
2.2 Развитие,
дифференцировка
Важную роль в их развитии играет тимус. Дифференцировка Т-лимфоцитов начинается уже в период эмбрионального развития. В вилочковой железе создается особое микроокружение за счет тимического эпителия, влияющее на дифференцировку Т-лимфоцитов.
Процесс пролиферации лимфоцитов в вилочковой железе протекает очень интенсивно, но не все клетки мигрируют из вилочковой железы в виде Т-лимфоцитов: большинство из них там же погибает. Полагают, что причиной их гибели служит присоединение антигена к антигенспецифическому рецептору этих клеток. В вилочковой железе нет чужеродных антигенов, вот почему этот механизм может служить для удаления Т-лимфоцитов, способных реагировать с аутоструктурами организма, т.е. защищать его от аутоиммунных реакций. Специфическое взаимодействие с антигеном служит началом процесса дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки, составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.
Т-лимфоцит, аналогично В-лимфоциту, несет на своей поверхности специфические рецепторы для распознавания антигенов. Структурная основа процесса узнавания антигена до сих пор неизвестна.[13]
У всех иммунокомпетентных Т-лимфоцитов
антигенный рецептор нековалентно, но достаточно прочно связан в комплекс с
молекулой Т3, состоящей из пяти пептидных цепей, которая участвует в передаче
сигнала от узнающего антиген гетеродимера внутрь клетки. Таким образом,
рецептор Т-лимфоцитов представляет собой комплекс, образованный гетеродимером и
Т3 (или СД3). [16]
2.3 Субпопуляции
Т-лимфоцитов, их функции
Периферические Т-клетки подразделяются на различные субпопуляции, значительный прогресс изучения которых произошел с помощью техники моноклональных антител.
Т-хелперы (помощники, индукторы) - запрограммированы индуцировать размножение и (или) дифференцировку клеток других типов. Например, они индуцируют секрецию антител В-лимфоцитами и стимулируют моноциты, тучные клетки и предшественники Т-киллеров к участию в клеточных иммунных реакциях. Т-хелперы активируют эффекторные, а Т-индукторы - регуляторные клетки, хотя различие между ними оказывается искусственным. Эта субпопуляция активируется антигенами, ассоциируемыми с продуктами генов МНС класса II - молекулами класса II, представленными преимущественно на поверхности В-клеток и макрофагов.
Существует как минимум три класса Т-хелперов:
. Т-хелперы, узнающие МНС. Они обладают специфичностью к антигену, презентированному в комплексе со своими молекулами МНС класса II. Эти клетки пролиферируют в ответ на комплекс "антиген+молекулы МНС класса II", а также индуцируют пролиферацию В-клеток, связавших данный антиген и имеющих на своей поверхности молекулы МНС II класса, а также дифференцировку этих В-клеток до антителообразующих клеток;