Тримебутин оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики ЖКТ, повышая секрецию мотилина и снижая уровень гастрина, глюкагона, панкреатического полипептида, инсулина и вазоактивного кишечного пептида [13].
Фармакологическими эффектами тримебутина являются снижение давления нижнего пищеводного сфинктера, ускорение опорожнения желудка, усиление или торможение перистальтики кишечника в зависимости от ее исходного состояния. Благодаря действию на различные типы опиатных рецепторов, тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника, снижая ее в случае повышения и наоборот.
Показаниями к применению тримебутина являются функциональные расстройства моторики ЖКТ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях.
Противопоказания для применения - повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата. В качестве побочных эффектов в редких случаях описаны кожные аллергические реакции.
Тримебутин выпускается в форме таблеток по 200 мг с одной риской и 100 мг с двумя рисками. Детям в возрасте в возрасте 3-5 лет он назначается по 25 мг 3 раза в сутки, в возрасте страше 5 лет - по 50 мг 3 раза в сутки, детям в возрасте 12 лет и взрослым - по 100-200 мг 3 раза в сутки.
При исследовании прокинетических эффектов тримебутина на здоровых добровольцах было показано ускорение эвакуации жидкости из желудка на 19% при пероральном приеме в дозе 200 мг в сутки и модулирующее действие на электрическую активность ЖКТ [14, 15]. Тримебутин эффективно устраняет запор у пациентов, страдающих СРК. По данным J.C. Schang et al., через один месяц терапии тримебутином в дозе 300 мг/сут per os частота стула увеличилась у 86% пациентов [16]. Тримебутин в дозе 400 мг при внутривенном введении был эффективен при послеоперационном парезе кишечника и сокращал время восстановления моторики кишечника у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [17]. Препарат нормализует моторику желудка при неязвенной диспепсии, язвенной болезни, более эффективно устраняет симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнению с монотерапией ингибиторами протонной помпы [18, 19]. При этом он не изменяет спонтанную секрецию кислоты желудочного сока или секрецию, стимулированную пентагастрином [20].
При СРК с диареей тримебутин устраняет повышенную моторику кишечника, ускоряет транзит по кишечнику в случаях запора, снижает висцеральную гиперчувствительность, оказывает спазмолитический эффект [21, 22].
В двойном слепом перекрестном плацебоконтролируемом исследовании, в которое вошли 38 пациентов с СРК, получавших тримебутин в дозе 200 мг 3 раза в день в течение 1 месяца, было показано достоверное снижение болевого синдрома [23]. Высокая эффективность тримебутина была показана во многих других исследованиях [24].
Накоплен определенный опыт применения тримебутина в детской практике. Так, в открытом исследовании C.Dupont et al. был показан достоверный положительный эффект его применения у детей с функциональными нарушениями ЖКТ [25].
Целью нашего исследования было изучить влияние препарата тримебутин на электрическую активность различных отделов ЖКТ при функциональных нарушениях в детском возрасте.
Препарат тримебутин применялся нами в составе комплексной терапии у 23 детей (средний возраст - 10,6 лет) с функциональными нарушениями органов пищеварения в отделении гастроэнтерологии Российской детской клинической больницы. Препарат назначался в дозе 50 мг 3 раза в день. Досрочно из исследования вышли 2 пациента: первый - в связи с развитием кожной аллергической реакции, второй - в связи с преждевременной выпиской из отделения. Таким образом, в окончательный анализ был включен 21 ребенок.
В исследование вошли дети с нарушениями моторики органов пищеварения, нарушениями стула в виде его учащения или урежения (запоры или склонность к запорам). Во всех случаях причина нарушения моторики ЖКТ обуславливались функциональными причинами. Помимо клинического наблюдения, всем детям проводилась периферическая электрогастроэнтеромиография.
Клиническое улучшение различной степени выраженности на фоне применения препарата тримебутин наблюдалось во всех случаях. Особый интерес представляет анализ данных электрогастроэнтерографии, основные результаты которого представлены ниже.
В зависимости от исходных значений электромиографических показателей на фоне приема препарата тримебутин наблюдалось их увеличение или снижение, что однозначно подтверждает его модулирующее влияние на моторную активность ЖКТ. На рис. 1 показаны динамика показателей относительной мощности (Pi/Ps), отражающей миогенную активность, и коэффициент ритмичности, отражающий активность водителей ритма. Результаты анализа частоты циклов электрической активности в минуту оказались не информативными и в дальнейшем анализе не рассматриваются.
Рис. 1 Динамика базальных электромиографических показателей в различных отделах ЖКТ (п = 21)
Стимулированная пищей моторика изменялась под влиянием тримебутина следующим образом (рис. 2). Препарат оказывал разнонаправленное воздействие в зависимости от исходной активности, повышая или понижая ее, влияя на все отделы ЖКТ. При этом влияние препарата распространялось как на пейсмейкерную активность кишечника, так и на ее миогенную составляющую.
Данные проведенного исследования подтверждают модулирующий эффект препарата тримебутин на моторику ЖКТ у детей с функциональными нарушениями. Анализ электромиографических данных показал, что препарат тримебутин влияет как на генерацию ритма (и, видимо, в большей степени именно на это звено), так и непосредственно на сократительную активность миоцитов кишечника.
Рис. 2 Эффект приема препарата тримебутин на стимулированную моторную активность в различных отделах ЖКТ (п = 21)
Для уточнения полученных первичных данных необходимо дальнейшее исследование на более значительном контингенте пациентов.
В тех случаях, когда помимо нарушений пропульсивной активности имеет место спазм сфинктеров, то наряду с прокинетиками показано назначение спазмолитков. В качестве слабительных средств при запорах у детей наиболее целесообразно применение препаратов лактулозы и макроголя (для детей в возрасте старше 6 мес), а у детей старше 12 лет - также препаратов, полученных из оболочки семян подорожника овального.
Третья задача при лечении функциональных расстройств моторики - коррекция вторичных нарушений, возникших на фоне дискинезии пищеварительного тракта. Нарушения моторики (как замедление, так и ускорение) приводят к нарушению нормальных процессов переваривания и всасывания и изменению состава внутренней среды кишки. Изменение состава внутренней среды в кишке отражается на составе микрофлоры с развитием дисбактериоза, а также усугубляет уже имеющиеся нарушения пищеварительных процессов, в частности, вследствие изменения рН кишечного содержимого. В дальнейшем возможно повреждение эпителия, развитие воспалительного процесса, знаменующего переход от функциональных нарушений к заболеванию с вполне определенным морфологическим субстратом. Таким образом, с одной стороны, для коррекции нарушенной моторики целесообразно использование препаратов, обладающих пребиотической активностью (в т.ч. лактулоза, диоктаэдрический смектит), а с другой стороны - в комплекс лечения функциональных нарушений пищеварительного тракта, при необходимости, должны включаться препараты панкреатических ферментов, пре- и пробиотики.
В целом, определение состава терапии должно быть строго индивидуальным, учитывающим патогенетические особенности процесса у конкретного пациента с обязательной коррекцией первопричины функциональных расстройств органов пищеварения.
Литература
1. Scott R.B. Recurrent abdominal pain during childhood. Can.Fam.Physician. 1994; 40: 539-47.
2. Farfan Flores G., Sanchez G., Tello R., Villanueva G. Estudio clinico у etiologico de 90 casos de diarrea cronica. Rev.Gastroenterol.Peru 1993; 13(1): 28-36.
3. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders. Diagnosis, Pathophysiology, and treatment. A Multinational Consensus. Little, brown and Company. Boston/New Yorl^oronto/London. 1994; 370.
4. Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders. Douglas A. Drossman (Editor). Degnon Associates, Inc.; 3 edition. 2006; 1048.
5. Fleisher D.R. Functional vomiting disorders in infancy: innocent vomiting, nervous vomiting, and infant rumination syndrome. J Pediatr. 1994; 125; 6(2): 84-94.
6. Franchini F. Brizzi. II pediatra ed il bambino con malattia psicosomatica: alcune riflessioni. Pediatr.Med.Chir. 1994; 16(2): 155-7.
7. Kohutis E.A. Psychological aspects of irritable bowel syndrome. N. J Med. 1994; 91(1): 30-2.
8. Lydiard R.B., Greenwald S., Weissman M.M., Johnson J. Panic disorder and gastrointestinal symptoms: findings from the NIMH. Epidemiologic Catchment Area project. Am. J Psychiatry 1994; 151(1): 64-70.
9. Staiano A., Del Giudice E. Colonic transit and anorectal manometry in children with severe brain damage. Pediatrics 1994; 94(2) Pt 1:169-73.
10. Clouse R.E., Lustman P.J., Geisman R.A., Alpers D.H. Antidepressant therapy in 138 patients with irritable bowel syndrome: a five-year clinical experience. Aliment. Pharmacol. Ther. 1994; 8(4): 409-16.
11. Schang J.C., Devroede G., Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection. Dis Colon Rectum 1993; 36(4): 330-6.
12. Roman F.J., Lanet S., Hamon J., et al. Pharmacological properties of trimebutine and M-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 289(3): 1391-7.
13. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J Int Med Res. 1997; 25(5): 225-46.
14. Taniyama K., Sano I., Nakayama S., et al. Dual effect of trimebutine on contractility of the guinea pig ileum via the opioid receptors. Gastroenterology 1991; 101(6): 1387-579.
15. Grandjouan S., Chaussade S., Couturier D., et al. A comparison of metoclopramide and trimebutine on small bowel motility in humans. Aliment Pharmacol Ther. 1989; 3(4): 387-93.
16. Schang J.C., Muller J., Rico E., Grenier J.F. Accelerator effects of Debridat (trimebutine) on duodenal transit. Med Chir Dig. 1982; 11(5): 371-4.
17. Walters J.M., Crean P., McCarthy C.F. Trimebutine, a new antispasmodic in the treatment of dyspepsia. Ir Med J1980; 73(10): 380-1.
18. Kamiya Т., Nagao Т., Andou Т., et al. Effects of trimebutine maleate on gastric motility in patients with gastric ulcer. J Gastroenterol. 1998; 33(6): 823-7.
19. Kountouras J. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology 2002; 49(43): 193-7.
20. Danne 0., Berard H., Chaussade S., et al. Maleate de trimebutine et secretion gastrique chez I homme sain (Abstract). Gastroenterol Clin Biol. 1987; 11: 267A.
21. Kountouras J. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology 2002; 49(43): 193-7.
22. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J of Internation. Medical Res. 1997; 25(5): 225-46.
23. Lutteck K. A Trial of Trimebutine in spastic colon. J Int. Med. Res. 1978; 6: 86-8.
24. Grenier J.F., Vaxman F. Activite de la trimebutine dans la colopatic fonctionnelle. Essai clinque multicentrique. Es Medicine. 1986; 6:169-72.
25. Dupont C. Effect du Trimebutine dans les colopathies fonctionnelles de I'enfant. Medicine Enfance 1982; 2. P.6.