Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева
Современные аспекты лечения пациентов с фибрилляцией предсердий новыми пероральными антикоагулянтами
В.И. Вишневский, Ю.Н. Панина
Аннотация
В обзорной статье рассматриваются современные аспекты применения новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Рассмотрены слабые и сильные стороны антикоагулянтов.
Рассмотрены вопросы назначения антикоагулянтов пациентам с клапанной и неклапанной фибрилляцией предсердий.
Особое внимание уделено стратификации риска тромбоэмболий при мерцательной аритмии. Приведено сравнение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) и варфарина.
Описаны современные новые пероральные антикоагулянты, зарегистрированные в Российской Федерации. Рассмотрены особенности применения препаратов у пациентов с патологией печени, острым коронарным синдромом, почечной недостаточностью.
Рассмотрены принципы перевода больных с одного антикоагулянта на другой. Предоставленные подходы могут помочь практическим врачам в выборе наиболее приемлемой и рациональной схемы ведения пациента с ФП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболии, ишемический инсульт, новые оральные антикоагулянты, ривароксабан, дабигатран, апиксабан.
Abstract
Modern aspects of treatment of patients with atrial fibrillation with new oral anticoagulants
V.I. Vishnevskij, Ju.N. Panina. Oryol State University named by I.S. Turgenev
The review article describes current aspects of the use of new oral anticoagulants in patients with AF. Weaknesses and strengths of anticoagulants are considered. The questions of anticoagulants administration to patients with valvular and non-valvular atrial fibrillation are considered. Particular attention is paid to stratifying the risk of thromboembolism in atrial fibrillation. A comparison of new oral anticoagulants and warfarin is given. Modern new oral anticoagulants registered in the Russian Federation are described.
The features of the use of drugs in patients with liver pathology, acute coronary syndrome, and renal failure are considered. Aspects of administration of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation during cardioversion are considered. The principles of transferring patients from one anticoagulant to another are considered. The provided approaches can help practitioners in choosing the most acceptable and rational management scheme for a patient with AF.
Keywords: atrial fibrillation, thromboembolism, ischemic stroke, new oral anticoagulants, rivaroxaban, dabigatran, apixaban.
Актуальность
Фибрилляция предсердий (ФП) является самым частым нарушением ритма сердца [Бокерия, 2005]. Распространенность в популяции составляет 1-2 %, а в популяции лиц старше 80 лет - 15 %.
У пациентов с ФП риск развития ишемического инсульта в 3-6 раз выше по сравнению с таковыми в общей популяции [Кобалова, Шавров, 2018]. Кроме того, риск возникновения инсульта не зависит от формы ФП. При пароксизмальной, персистирующей и хронической ФП риск одинаков.
Современные клинические рекомендации по ведению пациентов с ФП рекомендуют длительное антикоагулянтное лечение для профилактики инсульта [Остроумова и др., 2015].
Тромбоэмболические заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах мира.
ФП - это патологический нерегулярный ритм сердца с хаотической генерацией возбуждения в предсердиях. При ФП происходит стаз крови в левом предсердии, а точнее, в ушке левого предсердия.
Стаз крови приводит к формированию тромба, части которого отрываются и с кровотоком попадают в головной мозг. Это так называемый кардиоэмболический инсульт [Дамулин, Андреев, 2015].
Следует различать клапанную и неклапанную ФП. Клапанная ФП - это ФП на фоне умеренного или тяжелого митрального стеноза, требующего хирургической коррекции или наличия механического протеза клапана. В лечении такой формы ФП используют длительный прием антитромботических средств [Клеткина, Ефремова, 2014].
Применение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) у пациентов с протезированным клапаном сердца является небезопасным. В исследовании RE-ALIGN пациенты с протезированными сердечными клапанами принимали дабигатран.
Это было сопряжено с более высокой частотой тромбоэмболических осложнений и больших кровотечений, чем при терапии варфарином, ввиду чего исследование было досрочно прекращено. Таким образом, пациентам с клапанной ФП в настоящее время показано назначение только варфарина [Ефремова и др., 2013; Новикова, Воловченко, 2016].
Напротив, при неклапанной форме ФП наряду с применением варфарина не только одобрено, но и рекомендовано использование НОАК. У пациентов с данной формой ФП применение варфарина оправдано только при высокой степени приверженности к лечению и хорошем контроле МНО.
Варфарин и НОАК
Многие лекарственные препараты были открыты случайно, например, варфарин. Сначала он использовался в качестве яда для грызунов, позже его разрешили к применению у людей в качестве антикоагулянта. И только спустя более 20 лет его применения у пациентов был установлен механизм действия варфарина.
Варфарин - это антикоагулянт непрямого действия. Механизм действия препарата состоит в нарушении метаболизма витамина К в результате угнетения фермента эпоксидредуктазы. В России препарат был зарегистрирован только в 2001 г. Следует также отметить, что в качестве единственной доступной долгосрочной пероральной антикоагулянтной терапии в течение более 50 лет применялся именно варфарин [Фонякин, 2016].
Следует сказать, что доказательная база варфарина в отношении первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с ФП огромна. По результатам мета-анализа, проведенного Hart R.G. и соавт., варфарин уменьшает вероятность инсульта у пациентов с неклапанной ФП в среднем на 60 % по сравнению с группой пла- цебо-контроля, на 40 % - в сравнении с аспирином, а также на 26 % снижает общую смертность [Марцевич, Лукина, 2017].
Но время случайных открытий лекарственных препаратов прошло. Сегодня ученые моделируют будущий препарат. Заранее задают ему необходимые свойства.
НОАК
Препараты нового поколения разрабатываются с целью сделать профилактику и лечение тромбозов и тромбоэмболий более эффективной и безопасной. На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрированы следующие НОАК: дабигатран, ривароксабан, апиксабан [Бокерия, Копалиани, 2016].
Так, компания Bayer HealthCare начала разработку прямого ингибитора Ха фактора в 1998 году. Из 200 000 соединений отобрали несколько с нужными свойствами.
Длительные исследования, проведенные на лабораторных животных, выделили вещество ривароксабан. И только 16 сентября 2008 г. ривароксабан был внедрен в клиническую практику в Канаде, а 30 сентября 2008 г. - еще в 100 странах мира.
Препарат был одобрен для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии после протезирования коленных и тазобедренных суставов. С 2010 г. препарат стал использоваться у пациентов с фибрилляцией предсердий для профилактики инфаркта мозга [Perzborn et al., 2011].
18 марта 2008 г. дабигатран (от компании Boehringer Internationl GmbH) разрешен к использованию для профилактики тромбоэмболических заболеваний при протезировании и у пациентов с ФП с 2010 г.
Апиксабан разработан компанией Pfizer/Bristol-Myers. В 2012 г. препарат был одобрен в Европе. А спустя 2 года - в США для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий.
Дабигатран - это первый НОАК, эффективность и безопасность которого в предупреждении тромбоэмболических осложнений при ФП была доказана в многочисленных клинических испытаниях. Это первый препарат из группы НОАК, который получил одобрение для клинического применения у пациентов с неклапанной ФП.
Дабигатран является селективным конкурентным прямым ингибитором тромбина обратимого действия, применяется в виде пролекарства, который после всасывания быстро превращается под действием эстераз плазмы в активный дабигатран.
Активная молекула вещества связывается с активным сайтом молекулы тромбина гидрофобными связями, благодаря чему становится невозможным превращение фибриногена в фибрин, то есть блокируется заключительный этап каскада коагуляции и образования тромба [Фонякин, 2014]. Биодоступность дабигатрана 60 %, объем распределения 50-70 л., период полураспада 12-17 ч., метаболизируется дабигатран почками на 80 %, связывается с белками - 35 % [Boehringer Ingelheim, 2013.]
Ривароксабан является высокоселективным прямым ингибитором Xa фактора свертывания. Данный фактор является основным в каскаде свертывания, образует комплекс с Va фактором, кальцием и тромбоцитарным фосфолипидом и называется протромбиназой. Последняя преобразует протромбин в тромбин.
Таким образом, ривароксабан не ингибирует непосредственно тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Xa. Механизм действия препарата обеспечивает более эффективное предотвращение фибринообразования, чем инактивация тромбина, поскольку одна лекула фактора Xa вызывает образование около 1000 молекул тромбина [Сторожаков и др., 2013]. Биодоступность ривароксабана 60-80 %, объем распределения 50 л., период полураспада 5-13 ч., метаболизируется препарат почками на 33 % и печенью на 66 %, связывается с белками - более 90 % [Titusville, 2013].
Апиксабан является прямым специфическим селективным ингибитором Xa тора, катализирующего преобразование протромбина в тромбин.
Соответственно, как и ривароксабан, он не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования Xa. Биодоступность апиксабана 50 %, объем распределения 21 л., период полураспада 9-14 ч., метаболизируется препарат почками на 25 % и печенью на 75 %, связывается с белками - 87 % [Princeton, 2012].
Сравнение варфарина и НОАК
Начало действия НОАК более быстрое, чем у варфарина, а фармакокинетический эффект предсказуем. Не требуется постоянный бораторный контроль МНО.
Варфарин оказывает свой антикоагулянтный эффект благодаря ингибированию синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Начало терапии варфарином требует индивидуальный подбор дозы препарата.
Недостаточная доза препарата может привести к тромбозу, а чрезмерная - к кровотечению. Кроме того, варфарин ингибирует белки C и S, что повышает риск развития тромбоза в начале терапии.
Медленное начало действия, узкое терапевтическое окно, многочисленные карственные и пищевые взаимодействия, необходимость постоянного контроля МНО являются основными ограничениями применения варфарина у пациентов с ФП. НОАК оказывают свое терапевтическое действие путем непосредственного подавления одного из факторов свертывания.
Так, дабигатран нацелен на IIa фактор, ривароксабан и апиксабан - на Xa. Ограничения по использованию НОАК включают в себя высокую стоимость, противопоказания для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также отсутствие антидота [Бокарев, Кондратьева, 2016].
Большинство НОАК доказали свои преимущества по сравнению с варфарином в профилактике ФП. НОАК не уступают или эффективнее варфарина в профилактике инсульта и тромбоэмболии, меньше риск внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином.
Стратификация риска тромбоэмболических осложнений ФП
Результаты многочисленных исследований позволили определить ряд факторов, ассоциированных с повышенным риском ишемического инсульта у больных с ФП, что повлекло за собой разработку шкалы по оценке вероятности его развития [Нурашева и др., 2017]. Для этого была создана шкала CHA2DS2-VASc. Для оценки используется сумма баллов для конкретного пациента.
Риск развития мозговой сосудистой катастрофы и других тромбоэмболических осложнений возрастает пропорционально увеличению суммы баллов по шкале. Факторы риска по своей значимости разделены на две категории: «большие» и «клинически значимые небольшие». К «большим» отнесли наличие в анамнезе инсульта, ТИА или системной тромбоэмболии, возраст 75 лет и более.
Каждый такой фактор оценивается в 2 балла. Ко второй группе факторов относятся ХСН, артериальная гипертензия, сахарный диабет, женский пол, возраст 65-74 года, наличие сосудистых заболеваний (перенесенный фаркт миокарда, атеросклеротические бляшки в аорте, сосудистые заболевания периферических артерий).
Каждый такой фактор оценивается в 1 балл. Так, если сумма равна 1, то риск развития инсульта составляет 1,3 % в год, если 2 балла - 2,2 % в год, при максимально возможных 9 баллах - 15,2 %. Подсчитав полученные баллы по наличию факторов риска, можно легко определиться с рекомендованной в данном случае терапией. Согласно рекомендациям, если у пациента есть ФП и хотя бы один из перечисленных факторов риска, то ему уже показана антикоагулянтная терапия [Галявич, 2012].
Однако не все так идеально при использовании антикоагулянтов. Любая антитромботическая терапия сопряжена с риском развития геморрагических событий. Экспертами для оценки риска осложнений при использовании оральных антикоагулянтов была создана шкала - HAS-BLED.
Итак, факторами кровотечений, согласно шкале, являются артериальная гипертензия, дисфункция почек и печени, инсульт и кровотечение в анамнезе, нестабильный уровень МНО при лечении варфарином, возраст старше 65 лет, употребление некоторых лекарственных препаратов или алкоголя. Максимальное число баллов, которое может набрать пациент, равно 9, но уже при наличии трех баллов и более риск кровотечений считается высоким.