У человека в ответ на повреждение ренальных канальцев в течение 2 часов уровень NGAL резко увеличивается:
в плазме крови (s-NGAL) -- в 7--16 раз;
в моче (u-NGAL) -- в 25--1000 раз [16].
Экскреция NGAL с мочой на 24--48 часов опережает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови [17--19].
Рисунок 1. Классификация RIFLE для ОПП (Bellomo R., Ronco С., Kellum J.A. et al., 2017) Примечания: SCr -- креатинин мочи; СКФ -- скорость клубочковой фильтрации; ОМ -- объем мочи.
-- это белок семейства цистатинов с молекулярной массой 13260 ДА, относящийся к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ. Он необходим для регуляции физиологических процессов путем ингибирования активности протеиназ, которые являются мишенью для его воздействия. Установлено, что цистатин С с постоянной скоростью синтезируется всеми клетками, содержащими ядра, и поступает в кровь, полностью фильтруется в клубочках, метаболизируется в проксимальных канальцах и ими не секретируется. Таким образом, сывороточные уровни цистатина С (s-serum) обусловлены постоянной скоростью его синтеза и постоянной скоростью его выведения, которая зависит преимущественно от ренальных функций и наличия ренальной патологии, ухудшающей ренальные функции. Многократно доказано, что ци- статин С -- более чувствительный маркер ренальной функции, чем креатинин, особенно в случаях умеренного снижения СКФ, происходящего в так называемой слепой зоне креатинина в диапазоне от 90 до 60 мл/кг/1,73 м2, в котором отсутствует пропорциональность между креатинином плазмы и истинными значениями СКФ [20].
Молекула поражения почек 1 (Kidney injury molecula 1, KIM-1) -- это трансмембранный гликопротеин 1-го типа из суперсемейства иммуноглобулинов, который в норме присутствует в почечной ткани в минимальных количествах. В результате ишемического или нефротоксического ОПП происходит его значительное увеличение в клетках проксимальных почечных канальцев. KIM-1 является ранним неинвазивным биомаркером для ОПП, действует как фосфатидилсериновый рецептор, связывающий апоптотические тельца. KIM-1 связывается с альфа-субъединицей гетеротримерного белка G-12, тем самым опосредуя фагоцитоз апто- тических телец [21].
Интерлейкин 18 (IL-18) -- провоспалительный цитокин, продуцируемый в проксимальных канальцах. Повышение его концентрации в моче опережает повышение концентрации креатинина плазмы крови на 48-72 часа [22, 23]. повреждение почка терапия гемодиализ
«Преклиническое заболевание почек» и «субклиническое ОПП» -- это новые термины, сформулированные C.A. Peralta et al. [24], J.I. Martensson et al. [17]. Они появились, когда было обнаружено, что у лиц с нормальным уровнем креатинина цистатин С выявляет пациентов с высоким риском развития ХБП и последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений, а NGAL выявляет высокий риск скорого развития ОПП [24]. Это открыло новые возможности для ранней диагностики ренальной патологии и превентивной терапии.
Поиск оптимального биомаркера ОПП продолжается до сих пор. Для клинициста биомаркер должен быть неинвазивным, обнаруживаемым на ранних стадиях заболеваний, прогностически эффективным, специфичным для типа ткани и иметь тесное патофизиологическое отношение к болезни.
Интенсивная терапия
Интенсивная терапия ОПП включает стандартную терапию, соответствующую Surviving Sepsis Campaing 2016 и клиническим практическим рекомендациям KDIGO [14, 25, 26].
Показания к началу заместительной почечной терапии:
азотемия (уровень мочевины в плазме крови > 36 ммоль/л);
уремические осложнения (энцефалопатия, перикардит, нейро-, миопатия);
гиперкалиемия (> 6,5 ммоль/л и/или изменения на ЭКГ);
гипермагниемия (> 4 ммоль/л и/или анурия, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов);
ацидоз (рН < 7,15 вместе с гиперкалиемией, олигоанурией при оценке тяжести состояния);
олигоанурия (диурез < 200 мл/12 часов или анурия);
перегрузка жидкостью (резистентные отеки легких, мозга);
тяжелое или быстрое прогрессирование ОПП (третья стадия ОПП) (KDIGO).
Факторы, влияющие на начало заместительной почечной терапии:
пациент-специфичные (почечная функция, резерв; сопутствующие заболевания; основное заболевание: тяжесть и динамика; ОПП: тяжесть и динамика);
связанные с врачом (цели терапии; относительные показания; локальный протокол; алгоритм действий);
организационные (страна/лечебное учреждение, тип ОРИТ, наличие аппаратов и подготовленность персонала; финансирование).
Пути оптимизации заместительной почечной терапии:
критерии начала ЗПТ;
выбор метода, дозы и режима ЗПТ: гемофильтрация, гемодиализ, гемодиафильтрация, пре- или постди- люция; мембрана гемофильтра, замещающий раствор;
выбор объема ультрафильтрации и режима антикоагуляции, выбор сосудистого доступа;
критерии окончания ЗПТ.
Сроки начала заместительной почечной терапии:
-- ЗПТ должна быть назначена немедленно, как только выявлены опасные для жизни нарушения ВЭБ и КОС;
решение о начале ЗПТ должно приниматься не только на основании показателей мочевины и креатинина плазмы крови, но и в большей мере на основании оценки всестороннего анализа клинической ситуации в целом;
возможно, необходимо более раннее начало ЗПТ у больных с ОПП, уже на 1--2-й стадиях;
затягивание с принятием решения у критических пациентов может сопровождаться увеличением летальности.
Сроки прекращения заместительной почечной терапии:
-- ЗПТ следует прекращать, если она более не требуется, а функции почек восстановлены до уровня, который соответствует потребностям организма, или когда ЗПТ более не согласуется с требованиями интенсивной терапии;
не рекомендуется использовать стимуляцию диуреза для ускорения восстановления функции почек или уменьшения длительности и частоты процедур ЗПТ;
ряд исследователей показали, что наиболее успешным фактом прекращения ЗПТ является темп диуреза более 400 мл/сутки, что является обоснованным пороговым значением, приводящим к правильному решению у 79 % пациентов;
прекращение ЗПТ возможно, если измеренный клиренс креатинина более 20 мл/мин, и остается на усмотрение врачей, если он колеблется от 12 до 20 мл/мин.
Рекомендации по заместительной почечной терапии:
расчет дозы необходим перед каждым сеансом ЗПТ; необходимы частые определения достигнутой дозы (1В);
при проведении ЗПТ индивидуально подбираются параметры, необходимые для коррекции ВЭБ, КОС;
при ЗПТ необходимая доза по объему эффлюента составляет 20--25 мл/кг/час (1А); обычно увеличение предписанной дозы до 25--30 мл/кг/час требует проведения манипуляций и лабораторных исследований;
при проведении ЗПТ у пациентов с ОПП рекомендуется обеспечивать Kt/V 3,9 в неделю для интер- миттирующих или продленных режимов (1А).
Доза заместительной почечной терапии при ОПП сепсис-ассоциированного генеза:
нет достоверных отличий в летальности на 28-е и 90-е сутки исследования;
не было достоверного влияния на гемодинамику и отличий в восстановлении почечной функции;
при высокообъемной гемофильтрации у пациентов с тяжелым сепсисом и ОПП применение гемофильтров нецелесообразно.
Выбор метода заместительной почечной терапии:
а) Постоянная заместительная почечная терапия.
Преимущества: отсутствие необходимости в инфузионной подготовке, постоянный контроль ВЭБ и КОС, лучшая гемодинамическая переносимость, возможность адекватной нутриционной поддержки, меньшее влияние на внутричерепное давление.
Недостатки: иммобилизация пациента, более высокий риск кровотечений или тромбоза контуров, процедура часто прерывается проблемами с фильтром, лечебными и диагностическими процедурами, высокая стоимость лечения.
б) Интермиттирующий гемодиализ.
Преимущества: больше времени для диагностических и лечебных процедур, меньший риск кровотечений, лучше корригируется гиперкалиемия, лучше элиминируют диализируемые токсины, менее трудоемкая процедура, возможность приготовления растворов online, меньшая стоимость.
Недостатки: необходимость инфузионной подготовки, необходимость в наличии «диализного» персонала, периодический контроль ВЭБ и КОС, возможна гипотония, особенно при значительном объеме ультрафильтрата, нутритивная поддержка может быть неадекватной, нельзя применять при внутричерепной гипертензии [27, 28].
Медикаментозное сопровождение постоянной заместительной почечной терапии:
нет необходимости в коррекции дозы антибактериальной и антимикотической терапии;
гипергидратация сопровождается снижением выживаемости;
выбор между цитратом и гепарином: при цитрат- ной антикоагуляции меньше эпизодов кровотечений и гепарин-индуцированных тромбоцитопений, время эксплуатации гемофильтра на 16 часов больше, большее число случаев гипокальциемии, метаболический алкалоз возникает в обеих группах, нет улучшения выживаемости в группах сравнения [14, 29].
Таким образом, при выборе метода заместительной почечной терапии предпочтение отдается постоянной ЗПТ на основании не только показателей креатинина, объема отделяемой мочи, но и динамики других лабораторных показателей, анализа клинической ситуации в целом.
Она должна начинаться немедленно при выявлении опасных для жизни нарушений водного и электролитного баланса, КОС.
На сегодняшний день тяжелый сепсис продолжает оставаться глобальной проблемой ввиду высокой летальности и других неблагоприятных осложнений, среди причин которых существенное место занимает острое повреждение почек, являющееся независимым предиктором неблагоприятных исходов.
Многочисленными исследованиями международных сообществ нефрологов и других специалистов показано, что относительно незначительные повреждения почечных функций могут иметь серьезные клинические последствия.
Сформулированная концепция стадийного протекания острого почечного повреждения с изменением терминологии с «ОПН» на «ОПП» показала возможность потенциальной преодолимости и обратимости ранних стадий ОПП.
Использование разработанных новых диагностических критериев ОПП и новых обоснованных рекомендаций по его раннему лечению дает сегодня практическому врачу действенный инструмент для повышения качества лечения и улучшения конечных клинических результатов.
Список литературы
1. Kellum J.A., Lameire N.; KDIGO AKIGuideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit. Care. 2013. № 17. P. 204-2013.
2. Полунин Ю.С., Соколов Д.В. Нарушение почечной функции у пациентов в критическом состоянии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018. № 15(5). С. 54-64.
3. Coca S.G., Singanamala S., Chirag R. Parikh Chronic Kidney Disease after Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Metaanalysis. Kidney Int. 2012 Mar. № 81(5). P. 442-448.
4. Hazel Z., Wald R., Bargman J.M. et al. Neprologists follow-up improves all-cause mortality of severe acute Kidney injury survivors. Kidney International. 2013. № 83(5). Р. 901-908.
5. Рей С.И., Бердников Г.А., Васина Н.В. Острое почечное повреждение 2020: эпидемиология, критерии диагностики, показания, сроки начала и модальность заместительной почечной терапии. Анестезиология и реаниматология. 2020. № 5.
6. Hoste E.A., Bagsshow S.M., Bellomo R. et al. Epidemiology of acute Kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPIstudy. Intensive Care Medicine. 2015. № 41(8). Р. 14111423.
7. Вельков В.В. Сепсис и острое повреждение почек -- дорога с двухсторонним движением: значение биомаркеров. Мед. алфавит. Современная лаборатория. 2019. Т. 1. № 4. С. 65.
8. Cole L., Bellomo R., Silvester W. et al. A prospective, multicenter study of the epidemiology, management and outcome of severe acute renal failure in a «closed»ICUsystem. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162. Р. 191.
9. Vincent J. L., Sakr Y., Sprung C. L. et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit. Care Med. 2006 Feb. № 34(2). Р. 344-53.
10. Poukkanen M., Vaara S.T., Pettila V. et al. Acute kidney injury in patients with severe sepsis in Finnish Intensive Care Units. Acta AnaesthesiolScand. 2013Aug. № 57(7). Р. 863-72.
11. Bellomo R., Kellum J.A., Ronco C. et al. Acute kidney injury in sepsis. Intensive Care Med. 2017Mar 31. № 43(6). Р. 816-828.
12. Bagshaw S.M., Uchino S., Bellomo R. et al. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin. J. Am. Soc. Nephro. 2007May. № 2(3). Р. 431-439.
13. Zhi D.Y., Lin J., Zhuang H.Z. et al. Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients with Sepsis: Clinical Characteristics and Outcomes. J. Invest. Surg. 2019 Dec. № 32(8). Р. 689-696.
14. Клинические практические рекомендации KDIGO по острому почечному повреждению. Нефрология и диализ. 2012. Т. 14. № 2. С. 86-94.
15. Smirnova N.N., Galkina O.V., Novikova V.P., Prokopy- eva N.E. Modern biomarkers of renal in pediatrics. Nephrology. 2019. № 23(4). P. 112-118.
16. Haase M., Bellomo R., Devarajan P. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis acute kidney injurea: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Kidney Dis. 2009. № 54(6). P. 1012-1024.
17. Martensson J.I., Bellomo R. The rise and fall of NGAL in acute kidney injury. Blood Purif. 2014. 37(4). Р. 304-310.
18. Zhang A., Cai Y., Peng-Fei Wang et al. Diagnosis and prognosis of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. 2016 Feb 16. № 20. P. 41.
19. Kim S., Kim H.J., Ahn H.S. et al. Is plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin a predictive biomarker for acute kidney injury in sepsis patients? A systematic review and meta-analysis. J. of Critical Care. 2016 June. Vol. 33. P. 213-223.
20. Leem A.Y. et al. Value of Serum Cystatin C Measurement in the Diagnosis of Sepsis-Induced Kidney Injury and Prediction of Renal Function Recovery. Yonsei Med. J. 2017 May. № 58(3). Р. 604612.
21. Wang K., Xie S., Xiao K. et al. Biomarkers of Sepsis-Induced Acute Kidney Injury. Biomed. Res. Int. 2018. № 24. Р. 6937-6947.
22. Lin X., Yuan J., Zhao Y., Zha Y. Urine interleukin-18 in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analysis. J. Nephrol. 2015. № 28. Р. 7-16.
23. Schrezenmeier E.V., Barasch J., Budde K., Westhoff T., Schmidt-Ot K.M. Biomarkers in acute kidney injury -- pathophysiological basis and clinical performance. Acta Physiol (Oxf). 2017Mar. № 219(3). P. 554-572.
24. Peralta C.A., Weekley C.C., Li Y., Shlipak M.G. Occult chronic kidney disease among persons with hypertension in the United States: data from the National Health and Nutrition Surveys 1988--1994 and 1999-2002. J. Hypertens. 2013 Jun. № 31(6). P. 1196-202.
25. Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A. et al. Acute renal failure -- definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit. Care. 2004. № 8(4). Р. 204-212.
26. Rhodes A., Evans I.E., Alhazzani W., Levy M.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Critical Care Medicine. 2017. № 45(3). P. 304-377.
27. Багин В.А. Острое повреждение почек при сепсисе: эпидемиология, факторы риска и показания к заместительной терапии. Автор. дисс. к.м.н. Екатеринбург, 2011.