РОЛЬ СЕЛЕЗЕНКИ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА ОРГАНИЗМА
Федоров Г. Н., Леонов С. Д.
Аннотация
В статье приводятся обобщенные данные о эмбрионологии и морфологии селезенки. Освящены вопросы роли селезенки в поддержании иммунологического и реологического гомеостаза организма, механизмы регуляции её функций.
Селезенка, эмбрионология, иммунология, реологический гомеостаз.
Annotation
Spleen and its role of in the support of homrostasis
Fedorov G. N., Leonov S. D.
Produce the facts about morphology and embryology of spleen. The role of spleen in the support of immunologic and rheological homeostasis are discussed. We are also cite data about the regulation of spleen functional activity.
Spleen, immunologic and rheological homeostasis.
Основная часть
Трудно назвать другой орган, который был бы так всесторонне изучен анатомически и экспериментально, о функции и значении которого для организма было бы высказано столько предположений и теорий. Недаром на Конгрессе немецкого хирургического общества Камп (1923) закончил свой доклад следующими словами: «Проблема селезенки все еще полна тайн» [5]. И до настоящего времени селезенка упорно хранит свои тайны, не смотря на огромное количество теоретических и практических исследований. И если в обычных условиях ее функция «незаметна», то при гематогенных инфекциях, сепсисе, вирусной инвазии, запредельных физических нагрузках, особенно в условиях гипоксии или кровопотери, она играет одну из ключевых ролей в выживании организма.
Эмбриогенез. Как установил Боннет (Bonnet, 1912), селезенка имеет мезенхимальное происхождение и ее закладка происходит к концу первого месяца в задней стенке сальника, поблизости от большой кривизны желудка [41, 67]. Решающую роль в этом процессе играет капсулин, который вырабатывается в мезодермальных клетках. При его отсутствии орган не формируется [176]. До двенадцатой недели идет интенсивное формирование стромы органа - капсулы и трабекул, а позднее -- паренхимы, которая дифференцируется на белую и красную пульпу к седьмому месяцу внутриутробной жизни [29]. На 10-28 неделе формируется стромальное микроокружение органа, которое стимулирует дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидного и миелоидного ростков [174, 219, 236]. селезенка эмбриогенез иммунологический генетический
За последние несколько лет уточнены механизмы генетической регуляции эмбриогенеза селезенки. За колонизацию эмбриональной стромы гемопоэтическими клетками отвечает Hox11 ген и ген супрессии опухоли Вилмса (The Wilms tumor suppressor gene) [138, 152, 205], которые играют ведущую роль в развитии органа на данном этапе [46]. Кроме того, установлено, что отсутствие гомеобоксного Bapx1 гена проявляется недоразвитием скелета и аспленией [240], а mFtz-F1 гена у мышей - структурными и функциональными отклонениями селезёночной сосудистой системы [187]. Инактивация гена NKX2.3, принимающего непосредственное участие в активации экспрессии гена МАd-САМ-1, также сопровождается нарушением формирования селезенки [80]. Для роста симпатических волокон и белой пульпы необходим нейротрофин и рецептор к нему - p75NTR, экспрессирующийся нервными волокнами и дендритными клетками [201].
Морфология селезенки. Селезенка расположена вдоль левого края дорсального мезогастрия. У взрослого человека селезенка имеет в длину 10--14 см, в ширину 6--10 см и толщину 3--4 см. Масса органа составляет в среднем 140 г у мужчин и 130 г у женщин. Консистенция селезенки мягко-эластичная, цвет на разрезе вишнево-красный [67]. Снаружи селезенка покрыта фиброзной капсулой, от которой внутрь органа отходят тяжи -- трабекулы, образующие строму белой и красной пульпы.
Белая пульпа представлена селезеночными периартериальными муфтами, образованными в основном Т-лимфоцитами и являющимися тимусзависимыми образованиями селезенки, и лимфоидными фолликулами, которые имеют как Т-, так и В-зоны [73, 92].
В красной пульпе, наряду с форменными элементами крови, сосредоточенными в синусоидах, располагаются свободные клетки - лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки. Кроме того, имеются эллипсоиды, состоящие из макрофагальных и лимфоидных клеток [73, 92].
Структура функциональных зон селезенки в большей мере зависит от функционального состояния иммунной и кроветворной систем, которые определяют состояние гемопоеза, интенсивность иммунного ответа и индивидуальную реактивность [29].
Основные физиологические функции селезенки.
Фильтрационная функция селезенка является основной в «очистке» крови от бактериальных [41, 95, 141, 142] и вирусных [250] частиц, которые сорбируются селезенкой намного эффективнее, по сравнению с другими лимфоидными органами [168] за счет деятельности фиксированных мононуклеаров [142], эндотелиальных [12] и дендритных клеток. В данный момент по локализации, морфологии и наличию специфических маркеров в селезенке выделяют 4 вида макрофагов [112]. О высокой сорбционной способности селезенки говорит тот факт, что 1г её ткани поглощает микроорганизмов в 8-20 раз больше, чем 1г печеночной ткани. Более того, если печень поглощает чужеродные частицы хорошо опсонизированные, то селезенка - любые микроорганизмы, и, в первую очередь, высоковирулентные, которые не способны элиминироваться другими органами. [41] Это выполняется макрофагами маргинальной зоны, имеющими рецептор C-type lectin SIGN-R1, через который осуществляется взаимодействие с капсульными полисахаридными антигенами бактерий, и их фагоцитоз [150, 151]. Селезеночные макрофаги способны удалять малярийного плазмодия из эритроцитов, не повреждая клетку [115], хотя по другим данным при этом происходит переваривание эритроцитов [198].
Интересно, что нормальная микрофлора кишечника стимулирует синтез IL-12 макрофагами селезенки, который играет основную роль в защите хозяина от внутриклеточных микроорганизмов [190].
У мышей все три типа дендритных клеток селезенки (ДК) CD4 (-) 8 (-), CD4 (+) 8 (-), и CD4 (-) 8 (+) способны к фагоцитозу [149, 171]. Фолликулярные дендритные клетки (ФДК), наряду с фиксированными макрофагами, обеспечивают клиренс иммунных комплексов [257] даже при отсутствии Fc- рецепторов [99], в основном за счет специальных частиц - икосом, служащих для связывания иммунных комплексов [73].
Кроветворная функция селезенки начинается в раннем эмбриональном периоде жизни [41, 67, 174, 219, 236]. После рождения очаги экстрамедуллярного кроветворения в органе сохраняются при повышенном синтезе IL5 [156, 178] и IL12 [235] у трансгенных мышей, под действием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [100], недостаточности кроветворной функции костного мозга при фиброзе [41], хронической гипоксии [109, 148] и интенсивных физических нагрузках [25, 66]. Кроме того, под действием рекомбинантного человеческого эритропоэтина в селезенку мигрируют стволовые клетки, которые обеспечивают экстрамедулярное кроветворение [154].
По данным Захарова Ю.М., эритропоэз протекает в эритробластических островках костного мозга, однако при компенсаторном эритропоэзе (например, вследствии кровопотери) островки начинают формироваться в селезенке [31].
В физиологических условиях в селезенке совершается созревание части ретикулоцитов. [31] Продуктами распадающихся в селезенке эритроцитов стимулируется образование эритропоэтина в почках [13, 82]. Физиологическая микровезикуляция старых эритроцитов [251] имеет большое значение для стимуляции кроветворения в костном мозге [74, 75, 79].
Усиление продукции эритропоэтина и других эритропоэтических гуморальных факторов, стимулирующих пролиферацию и дифференцировку КОЭГММЭ, БОЭЭ и КОЭЭ, возрастание эритропоэтических эффектов микроокружения эритроидных клеток в эритробластических островках [79], имеет место в почках, печени, селезенке и костном мозге при повышении потребности тканей в кислороде.
Таким образом, селезенка совместно с костным мозгом и печенью вносит существенный вклад в поддержание гемопоэтического гомеостаза организма [20, 254].
Иммунная функция селезенки обусловлена лимфоидными клетками, заселяющими орган еще до рождения. Первичные В - клеточные фолликулы образуются к 7-му дню после рождения, что совпадает с появлением фолликулярных CR1+ дендритных клеток. Окончательная миграция Т - и В - клеток в селезенку происходит под контролем цитокинов и хемокинов [80]. Фактор некроза опухоли обеспечивает разделение лимфоидных фолликулов селезенки на Т- и В - зоны [189].
Зрелые В - лимфоциты мигрируют из костного мозга в экстрафолликулярные пространства селезёнки [92, 229], локализуются в лимфоидных фолликулах и краевой зоне белой пульпы, где происходит их антигенспецифическая дифференцировка [84, 92, 103]. Существует мнение, что селекция зрелых В-лимфоцитов - активный процесс, осуществляющийся селезенкой [175]. Под влиянием IL4 увеличивается миграция В - лимфоцитов в селезенку и продолжительность их жизни [186]. По данным Wardemann H. и др. [27, 246] в селезенке генерируется пул В-1а клеток, по количеству не превышающих 1-2% от общего пула плазмоцитов, но играющих важную роль в иммунитете против инкапсулированных бактерий, так как служат основным источником IgМ. В селезенке раньше, чем в других лимфоидных органах начинается синтез В-клетками памяти маргинальной зоны лимфоидного фолликула IgМ [4, 13, 28, 42, 226], который имеет решающее значение в борьбе против бактерий с полисахаридной капсулой [69, 180, 233]. Селезеночные антитела обуславливают нейтрализацию эндотоксинов, транспорт возбудителей в селезенку и ускорение элиминации патогена из жизненно важных органов на ранних этапах инфекции [188].
Т-лимфоциты мигрируют в периартериальные муфты селезенки [92], но этот процесс, в отличие от других лимфоидных органов, не зависит от L-селектина и (4)-интегрина (CD49d) [132, 245]. Меченые Т-клетки появляются в белой пульпе быстрее (через 1,4 часа), чем В-лимфоциты (через 4,3 часа) [130].
В селезенке наблюдается наибольшая функциональная активность лимфоидных клеток, так как хелперно-индукторная популяция СD4+ Т-лимфоцитов преобладает над СD8+ супрессорно-киллерной [61].
Дифференцировка Т- и В- лимфоцитов происходит при участии стромального микроокружения селезенки [224] и антигенпредставляющих клеток, к которым относятся дендритные клетки [97, 124, 147, 223], фолликулярные клетки, ретикулярные клетки [114] и макрофаги [177, 250].
В ответ на антигенную стимуляцию в лимфоидных фолликулах происходит образование герминативного центра, который состоит из В-лимфоцитов, находящихся на разных стадиях пролиферации и дифференцировки, Т-хелперов, макрофагов и фолликулярных дендритных клеток. ФДК задерживают антигены и совместно с Т-хелперами индуцируют синтез IgМ [73].
В-клетки, детерминированные к синтезу sJgA, из пейеровых бляшек мигрируют на несколько дней в селезенку, где завершают процесс своей дифференцировки, а затем селективно расселяются в слизистые оболочки различных органов. При интраназальной иммунизации наблюдается миграция дендритных клеток, нагруженных антигеном, в селезёнку, где происходит пролиферация и окончательная дифференцировка антителопродуцирующих В-клеток [45]. Таким образом, селезенка играет важную роль в развитии системного иммунного ответа, т.к. служит «домом» для местно протекающих антигенстимулированных лимфоцитов.
Селезенка играет важную роль в поддержании нормальных реологических свойств крови [101, 187]. Здесь заканчивают жизненный цикл, по разным данным, от 20% до 70 % эритроцитов [65, 89, 241].
Селезенка многих млекопитающих содержит до 50% красных кровяных клеток [194], которые при сокращении гладкой мускулатуры капсулы и трабекул и за счет возбуждения -1-адренорецептора [122, 158, 195], могут поступать в активную циркуляцию [230]. Человеческая селезенка способна уменьшиться в объёме на 20% [98], что сопровождается увеличением на 0,1-0,3 ммоль/л концентрации гемоглобина и на 0,3-3,3 % показателя гематокрита [123, 169, 217]. Возможно, поэтому, люди с удалённой селезенкой задерживают дыхание на более короткое время. [98, 123, 217] По данным Stewart I.B. и McKenzie D.C. [230] более активное сокращение селезенки невозможно из-за недостатка гладкомышечных волокон в капсуле.
Методом прижизненной микроскопии установлено замедление кровотока в синусах красной пульпы [131]. Эндотелий синусов имеет слабый отрицательный заряд [50] и специфические волокна напряжения, которые обладают адгезивными свойствами [243]. В этих условиях происходит эффективная элиминация старых и поврежденных эритроцитов фиксированными макрофагами [216, 239, 260] по Cа2+-зависимому механизму [209]. При этом важную роль играет экспрессия CD147 маркера на мембранах эритроцитов, так как его отсутствие приводит к интенсивному разрушению красных кровяных клеток в синусоидных капиллярах [118].
Определенную роль в процессе элиминации старых эритроцитов играют эллипсоиды селезенки, в которых по данным Dustin (1975) происходит их гемолиз [29].
Установлено, что постоянные депонирование [21] и лизис эритроцитов сопровождаются высвобождением в плазму крови таких прокоагулянтов как: тромбопластина, факторов протромбинового комплекса, фибриногена А, фибринстабилизирующего фактора, и одновременно уменьшением уровня гепарина и фибринолитической активности плазмы [23].
В селезенке разрушается часть лейкоцитов [14, 41] и 45%-61% тромбоцитов [139, 218], которые также элиминируются макрофагами [197, 210, 220]. Тромбоцитолиз сопровождается выделением в кровоток III и IV факторов коагуляции, которые являются основными в звене образования тромбопластина [39]. В синусоидных капиллярах селезенки депонируется 27%-31% всех тромбоцитов [86, 203].
Противоопухолевая функция селезенки доказана на спленэктомированных крысах, у которых метастазы некоторых опухолей развивались более интенсивно [237]. Позднее Knudsen J.H. показал, что селезенка является депо NK-клеток [162], однако имеется и противоположенная точка зрения [102 NK-клетки обладают противоопухолевой активностью [181, 183, 256], увеличивающейся под совместным влиянием IL-18 и IL-10 [183]. По данным Briard D., [111] стромальные фибробласты человеческой селезенки регулируют размножение и дифференцировку NK-клеток в физиологических условиях под действием IL-15. Лимфокинактивированные киллеры, полученные при действии IL-2 на NK-клетки селезенки, проявляют выраженный цитотоксический эффект в отличие от не активированных NK-клеток лимфатических узлов [153]. Jeffery N.M. и соавторы [143] показали, что киллерная активность клеток селезенки снижалась на фоне диеты, насыщенной жирами и стеариновой кислотой, тогда как пища, содержащая пальметиновую кислоту, способствовала активации киллерных клеток.