Роль полиненасыщенных жирных кислот в протекции сердечно-сосудистых заболеваний у детей, страдающих ожирением
Самойлова Ю.Г.1, Олейник О.А.1, Саган Е.В.1,
Денисов Н.С.1, Филиппова Т.А.1, Подчиненова Д.В.1
1ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск
Ожирение в детском возрасте является одной из наиболее актуальных и важных проблем здравоохранения. Распространенность избыточной массы тела у детей и подростков в развитых странах увеличивается с каждым годом. Несмотря на очевидную связь между повышенным индексом массы тела (ИМТ) и развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), причины этой ассоциации остаются не до конца изученными. Было высказано предположение, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний включает в себя различные факторы, в том числе такие как гипертония, резистентность к инсулину, изменение липидного профиля и нарушение вегетативной иннервации сердца. Выявлены и установлены в биохимических и экспериментальных исследованиях иммуностимулирующий, противовоспалительный, антиатеросклеротический, антиаритмический, нейропротективный и другие эффекты. Недавние исследования показали, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) оказывают положительное влияние на вышеперечисленные факторы. Наиболее тщательно исследованы омега-3 ПНЖК. Но в то же время Европейское агентство по лекарственным средствам подтвердило, что препараты омега-3 жирных кислот неэффективны для предотвращения дальнейших проблем с сердцем и кровеносными сосудами у пациентов с кардиоваскулярными событиями в анамнезе. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение данной проблемы и более точное научное и практическое обоснование применения подобных препаратов.
Ключевые слова: ожирение, полиненасыщенные жирные кислоты, омега-3 индекс, сердечно-сосудистые заболевания.
THE ROLE OF POLYUNSATURATED FATTY ACIDS IN THE PATHOGENESIS OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN OBESE CHILDREN
Samoilova Y.G.1, Oleinik O.A.1, Sagan E.V.1, Denisov N.S.1, Filippova T.A.1,
Podchinenova D.V.1
1Siberian State Medical University, Tomsk
Obesity in childhood is one of the most pressing and important health problems. The prevalence of overweight in children and adolescents in developed countries increases every year. Despite the obvious link between increased body mass index (BMI) and the development of cardiovascular diseases, the causes of this association are not fully understood. It has been suggested that the development of cardiovascular diseases includes various factors, including hypertension, insulin resistance, altered lipid profile, and disruption of the autonomic innervation of the heart. Recent studies indicate that omega-3 fatty acids have a positive effect on the above factors. The most thoroughly studied Omega-3. Immunostimulating, anti-inflammatory, anti-atherosclerotic, anti-arrhythmic, neuroprotective and other effects have been identified and established in biochemical and experimental studies. But at the same time, the European Medicines Agency confirmed that omega-3 fatty acid drugs are not effective in preventing further heart and blood vessel problems in patients with cardiovascular events in history. Thus, further study of this problem and a more accurate scientific and practical justification for the use of such drugs is necessary.
Keywords: obesity, polyunsaturated fatty acids, omega-3 index, cardiovascular diseases.
Проблема формирования сердечно-сосудистых заболеваний с возрастом на фоне ожирения у детей
Ожирение в детском возрасте является одной из наиболее актуальных и важных проблем здравоохранения. Распространенность избыточной массы тела у детей и подростков в развитых странах составляет 11,8%, ожирения - 8,5% [1; 2]. Начавшееся в детстве и в подростковом возрасте ожирение как в стабильном, так и в прогрессирующем варианте течения приводит к тяжелым последствиям, таким как повышение артериального давления, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение жирового обмена, ортопедические заболевания, стеатоз печени, дерматозы и психические заболевания [3]. Такого рода осложнения гораздо чаще встречаются у детей и подростков, страдающих ожирением, чем у их здоровых сверстников. Кроме того, дети с ожирением имеют высокий риск сохранения избыточного веса во взрослом возрасте и развития хронических сердечно-сосудистых заболеваний, к примеру ишемической болезни сердца. Именно ИБС на сегодняшний день занимает лидирующие позиции в структуре причин смертности взрослого населения как в РФ, так и в Европе. Любые терапевтические интервенции, способные повлиять на формирование ИБС, имеют положительное профилактическое значение, и чем раньше они будут применяться, тем эффективнее будет их влияние. Несмотря на очевидную связь между повышенным индексом массы тела (ИМТ) и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, причины этой ассоциации многогранны и остаются не до конца изученными. Было высказано предположение, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний включает в себя различные факторы, в том числе такие как гипертония, резистентность к инсулину, изменение липидного профиля и нарушение вегетативной иннервации сердца. В недавних исследованиях [4] показано, что омега-3 жирные кислоты оказывают положительное влияние на вышеперечисленные факторы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что омега-3 жирные кислоты снижают уровень триглицеридов и артериальное давление, повышают чувствительность к инсулину и улучшают параметры вариабельности сердечного ритма (ВСР).
Биохимические механизмы влияния ПНЖК на факторы риска развития ССЗ
сердечнососудистый заболевание ребенок ожирение
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ю-3 ПНЖК) - незаменимые эссенциальные нутриенты, включающие в себя альфа-линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК) [5]. Важность значения ПНЖК для человеческого организма обусловлена тем, что они являются основой структуры всех клеточных мембран, формируя ее фосфолипидный бислой. Современная классификация ПНЖК сформулирована в зависимости от положения двойной связи у 3, 6 или 9-ого атома углерода. Также жирные кислоты классифицируют по 2 основным характеристикам: длине неразветвленной углеводородной цепи и числу ненасыщенных связей (Д-связей), которые указываются в виде отношения - «длина цепи: число связей». В зависимости от положения двойной связи в молекуле выделяют 2 больших класса полиненасыщенных жирных кислот - ю-3 и ю-6 кислоты. Омега-3 и омега-6 жирные кислоты необходимы в связи с тем, что они не способны синтезироваться организмом и должны быть получены с пищей или с добавками. Линолевая кислота и а-линоленовая кислота являются незаменимыми источниками ПНЖК пищи. Из этих кислот путем удлинения цепи и десатурации синтезируется эйкозапентаеновая кислота (20 атомов углерода) и докозагексаеновая кислота (22 атома углерода). Примечательно, что в организме человека этот синтез составляет всего 3-10% [6]. Эти кислоты являются предшественниками группы эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), которые обладают противовоспалительными, антитромботическими, антиаритмическими и сосудорасширяющими свойствами. Производным линолевой кислоты является арахидоновая кислота (20 атомов углерода), которая образует другие группы эйкозаноидов, имеющие провоспалительные и протромбические характеристики. Основным источником длинноцепочечных ю-3 жирных кислот для человека является морская рыба, получающая эти кислоты при поедании планктона [7]. В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты (рисунок): циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов [8]. Синтез простагландинов начинается после освобождения полиеновых кислот из фосфолипидов мембраны. Активация этого процесса происходит под действием биологически активных веществ: гормонов, цитокинов, гистамина, а также механического воздействия. Циклооксигеназа (ЦОГ; простагландин G/H синтаза, КФ 1.14.99.1) катализирует первые 2 стадии синтеза простагландинов и тромбоксанов, которые влияют на тромбоцитарную агрегацию и обладают вазоактивными свойствами. Центральным химическим процессом циклооксигеназного пути биосинтеза является включение двух молекул кислорода в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей. Последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины и тромбоксаны. Простагландины класса 1 и 2 преобразуются из кислот семейства ю-6, а третий класс простагландинов - из семейства ю-3 ПНЖК [9]. С увеличением класса простагландинов усиливаются их вазодилатирующие и антиагрегационные способности, в то время как вазоконстрикторные и проагрегационные свойства ослабевают [10]. Липоксигеназный путь синтеза, приводящий к образованию большого количества разных эйкозаноидов, начинается с присоединения молекулы кислорода к одному из атомов углерода у двойной связи и заканчивается образованием гидропероксидов, которые восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины. Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, обнаруженной в цитоплазме тромбоцитов, альвеолярных макрофагов, лейкоцитов, а также тучных клеток [11]. Через этот путь синтезируются лейкотриены 3 и 4 класса из ю-6 ПНЖК, 5 - из ю-3 ПНЖК. При этом с повышением класса лейкотриенов снижается выраженность их атерогенных и провоспалительных свойств. Таким образом, вазодилатирующие и антиагрегационные эффекты продуктов окисления ю-3 ПНЖК соперничают с атерогенными и провоспалительными эффектами лейкотриенов эндогенных ю-6 ПНЖК. Омега-3 и омега-6 ПНЖК обладают взаимным антагонизмом эффектов.
Пути биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты [12]. ТБ - тромбоксан, ЛТ - лейкотриен, ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота, ПГ - простагландин
Существующие на данный момент методы терапии ожирения у детей характеризуются довольно скромным арсеналом медицинских средств с невысокой эффективностью. Постоянно ведется поиск новых методов терапевтических интервенций, и важный практический интерес представляют омега-3 и омега-6 ПНЖК, использование которых может быть недорогим вмешательством с отсутствием побочных эффектов для детей и подростков с ожирением, которое способно замедлить развитие хронических сердечно-сосудистых заболеваний.
Современные научные данные о механизме действия ПНЖК
По опубликованной информации НИИ питания Российской АМН, у большей части детского населения дефицит омега-3 ПНЖК составляет около 80% [13]. По результатам изучения в биохимических и экспериментальных исследованиях свойств омега-3 ПНЖК были доказаны их антиатеросклеротические [14], иммуностимулирующие, противовоспалительные, антиаритмические [15], нейропротективные эффекты. В профилактике и лечении аллергических реакций омега-6 ПНЖК усиливают эффекты омега-3 ПНЖК. Кроме того, ПНЖК способны оказывать влияние на экспрессию генов-регуляторов углеводного и липидного обменов, на уровень холестерина, триглицеридов и желчных кислот, а также показано их влияние на воспалительные реакции и работу эндоканнабиноидной системы, контролирующей аппетит и энергетический гомеостаз. При обогащении рациона омега-3 ПНЖК снижается образование триглицеридов в печени, тормозится транспорт липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) из печени в кровоток, что приводит к угнетению липогенеза. ПНЖК путем воздействия на уровень и активность факторов транскрипции (ФТ), а также путем регуляции каскада передачи сигнала к факторам транскрипции (ФТ) в клеточном ядре осуществляет влияние на гены [16]. С другой стороны, имеются противоположные данные, свидетельствующие о том, что арахидоновая кислота обладает адипогенными свойствами, образуя простациклин, стимулирующий синтез необходимых для адипогенеза веществ и увеличивающий концентрацию основного эндогенного каннабиноида - 2-арахиноил-глицерола, который повышает потребление пищи и усиливает липогенез. Таким образом, избыток в рационе омега-6-ПНЖК провоцирует адипогенный эффект. Также был подтвержден противовоспалительный эффект длинноцепочечных омега-3 ПНЖК в исследовании, проведенном у больных ожирением, не страдающих диабетом. Показано, что на фоне применения этих жирных кислот счет уменьшения уровня экспрессии провоспалительных генов в подкожно-жировой клетчатке зарегистрировано снижение системной воспалительной реакции. Считается, что под влиянием полиненасыщенных жирных кислот значительно повышается уровень окисления жиров в жировой ткани печени, сердца, кишечника, скелетной мускулатуре, а также уменьшается отложение жиров. В исследовании Christoph Baumann et al. изучалось влияние добавок жирных кислот омега-3 на вариабельность сердечного ритма (ВСР) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) детей и подростков с ожирением, у которых традиционные подходы к лечению не дали результатов. Результаты показали, что добавление омега-3 ПНЖК может оказывать положительное влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы у детей с ожирением. Наблюдаемые изменения параметров ВСР в этом исследовании считаются благоприятными, поскольку было показано, что низкие параметры ВСР и высокий уровень ЧСС связаны с сердечно¬сосудистыми заболеваниями и рядом других сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением. Напротив, высокий уровень ВРС и умеренный уровень ЧСС в организме отражают здоровье сердца, способность к саморегуляции и адаптацию. По мнению ученых, наблюдаемое влияние омега-3 жирных кислот на частоту сердечных сокращений и ВСР может быть связано с тремя механизмами:
1. Возможно, что омега-3 жирные кислоты непосредственно влияют на управляемые напряжением ионные каналы в области синусового узла. Эта теория подтверждается исследованием, в котором изучали ЧСС у реципиентов сердечного трансплантата до и после приема омега-3 жирных кислот. В своем исследовании Harris et al. показали, что добавление жирных кислот омега-3 снижает ЧСС у реципиентов сердечного трансплантата, у которых отсутствует иннервация сердца блуждающим нервом. Эти данные указывают на то, что омега-3 жирные кислоты могут изменять электрофизиологию сердечной проводящей системы [17]. Благодаря этому механизму омега-3 жирные кислоты могут также снизить частоту сердцебиения у детей и подростков с ожирением. Фосфолипиды, имеющие в составе ю-3 ПНЖК, встраиваются в мембраны клеток миокарда около трансмембранных ионных каналов. Они обладают способностью менять конфигурацию канала для ионов натрия и блокировать его. В случае блокировки натриевого канала активируется кальций-магниевый насос, лишенный «ионного фильтра», и, следовательно, не блокируются ю-3 ПНЖК. В результате трансмембранное действие ю-3 ПНЖК осуществляется через сокращение относительного рефрактерного периода и удлинение абсолютного рефрактерного периода миокарда, действуя как антиаритмическое средство 3-го класса [18]. Влияние омега-3 жирных кислот на возбудимость клеток было сходным с воздействием антиаритмического препарата 1 класса - лидокаина [19]. Показано, что эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота могут предотвращать фибрилляцию, характеризующуюся хаотическим, асинхронным биением и контрактурами, вызванными высокими концентрациями внеклеточного кальция и / или уабаином (ингибитор №+/К+-АТФазы). Вызванное омега-3 жирными кислотами снижение частоты сокращений может быть легко изменено путем клеточной перфузии бычьим сывороточным альбумином (БСА), не содержащим жирных кислот. Это указывает на то, что жирные кислоты омега-3, вероятно, не нужно вводить в мембрану, им не нужно ковалентно связываться с мембранными компонентами, чтобы обладать эффективностью. Эти результаты свидетельствуют о том, что омега-3 жирные кислоты в их свободной форме могут снижать автоматическое сокращение сердца и, таким образом, оказывать влияние на сердечный ритм. До добавления эйкозапентаеновой кислоты в клетки произвели несколько стимулирующих импульсов, это вызывало быстрое сокращение, синхронизированное с частотой импульсов. Через 3-5 минут после перфузии клеток 15 мкМ эйкозапентаеновой кислотой произошло замедление частоты биений, применение таких же (15 В) или даже более сильных электрических стимулов не повысило частоту биений. Когда клетки промыли средой, содержащей делипидированный БСА (2 мг / мл), стимуляция клеток с напряжением 15 В вызывала ответ, аналогичный тому, который наблюдался до добавления ЭПК. Предполагается, что омега-3 ЖК оказывают ингибирующее влияние на электрическую автоматичность / возбудимость миоцитов сердца [20].
2. Улучшение ВСР и ЧСС может быть связано с влиянием омега-3 жирных кислот на чувствительность к инсулину. Было показано, что омега-3 жирные кислоты меняют пути передачи сигналов инсулина и экспрессию генов. В недавнем исследовании на животных добавление жирных кислот омега-3 полностью изменило влияние высокоуглеводной диеты на чувствительность к инсулину. Однако высказано предположение, что диабетическая вегетативная невропатия повреждает блуждающий нерв, который физиологически контролирует частоту сердечных сокращений и секрецию инсулина из бета-клеток, также возможна вегетативная дисфункция в результате резистентности к инсулину. Bergholm et al. показали, что инсулин, возможно, модулирует вегетативный тонус. В итоге омега-3 жирные кислоты, которые, как было показано, повышают чувствительность к инсулину у пациентов с метаболическими нарушениями, могут изменить эту взаимосвязь и изменить вегетативную регуляцию, изменяя таким образом параметры ВСР, которые измеряют активность вегетативной нервной системы.
3. Вместе с тем возможно, что добавление жирных кислот омега-3 изменило параметры ВСР и ЧСС вследствие их влияния на сосудистую функцию и воспаление. Dangardt et al. показали, что прием омега-3 снижает количество лимфоцитов, моноцитов и уровень провоспалительных цитокинов у подростков с ожирением. Снижение этих провоспалительных факторов может быть связано с уменьшением симпатической нагрузки. ВСР, который обратно пропорционален уровням воспалительных маркеров, зависит от подобного рода изменений в иммунной системе. Кроме того, омега-3 жирные кислоты снижают системное сосудистое сопротивление за счет изменений эндотелиальной функции, что может привести к снижению артериального давления и повышению уровня ВСР у взрослых пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [21].
Рекомендации по использованию ПНЖК с профилактической или терапевтической целью у взрослых отличаются в разных странах. Так, научный совет Американской ассоциации сердца (AHA) советует использовать омега-3 ПНЖК для профилактики внезапной сердечной смерти и ИБС. Европейское кардиологическое общество (ESC) предлагает омега-3 ПНЖК для терапии сердечной недостаточности и дислипидемий. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
Соединенных Штатов (FDA) рекомендовало в 2000 году принимать не более 3 г в день эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК) и не более 2 г из БАДов, содержащих эти вещества [22]. Министерство здравоохранения Российской Федерации рекомендует 1 г омега-3 ПНЖК в сутки [23]. Разрешенных к применению в детском возрасте лекарственных средств с ПНЖК на данный момент нет из-за отсутствия клинических исследований для данной возрастной группы.