Статья: Роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль)

*статистический критерий Манна-Уитни

Data are presented as n (%) or median and interquartile range

*according to Mann-Whitney U-test

Таким образом, для больных ИМпБТ с признаками систолической дисфункции ЛЖ характерны более высокие значения ММП-3, а также Ш^ргоВОТ и ргоАОТ на 1-е и 12-е сутки ИМ. В то же время у больных ИМпБТ с диастолической дисфункцией ЛЖ отмечены более высокие значения только ММП-9 (на 1-е и 12-е сутки) по сравнению с пациентами без диастолической дисфункции ЛЖ.

При проведении корреляционного анализа изучаемых маркеров и эхокардиографических показателей, определенных на 1-е сутки ИМ, выявлена статистически значимая прямая связь между уровнями ММП-3 и КДО (на 1-е сутки: г=0,41, р=0,02; на 12-е сутки: г=0,35, р=0,03), ММП-3 и КСО (на 1-е сутки: г=0,33, р=0,04; на 12-е сутки: г=0,35, р=0,04), ММП-3 и КСР (на 12-е сутки: г=0,49, р=0,001), а также ОТ-ргоВМР и КСО (на 1-е сутки: г=0,41, р=0,03; на 12-е сутки: г=0,36, р=0,002). Выявлена обратная корреляционная связь между показателями ММП-3, Ш'-ргоВОТ и ФВ ЛЖ (р<0,05). Несмотря на то, что сравнительный анализ продемонстрировал достоверно более высокие концентрации ММП-1, ММП-3 и ргоАОТ в группе больных ИМпБТ с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, корреляционный анализ показал статистически значимую отрицательную связь между концентрациями ргоАОТ и отношением пиковой скорости трансмитрального потока (на 1-е сутки: 1=-0,44, р=0,004; на 12-е сутки: г=-0,39, р=0,01), а также временем потока раннего диастолического наполнения (на 1-е сутки: г=-0,21, р=0,04; на 12-е сутки: г=-0,22, р=0,04). В свою очередь, концентрации ММП-1 и ММП-9 не показали статистически значимой связи с показателями ЭХО-КГ.

Учитывая результаты анализа, следует предположить, что ММП-1, ММП-3 и Ш'-ргоВОТ, определенные на 1-е и 12-е сутки ИМ, могут быть использованы для оценки наличия патологического ремоделирования миокарда левого желудочка. Для выявления биомаркеров (концентрации которых определены в 1-е сутки ИМ), оказывающих наибольшее влияние на развитие патологического ремоделирования миокарда ЛЖ к 10-12-м суткам ИМ, проведен анализ различия частот бинарного признака в двух независимых выборках с последующим расчетом доверительного интервала для разности относительных частот. В связи с этим все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ (п=143), 2-я группа - без признаков ремоделирования (п=32). В данном случае в группу с ремоделированием миокарда ЛЖ вошли все пациенты с наличием как систолической, так и/или диастолической дисфункции ЛЖ. Определено, что пациенты с концентрациями ММП-3 (1-е сутки) >18,0 пг/мл (ОШ=2,5; 95% ДИ 0,2-0,5), а также при значениях NT- proBNP >79,1 фмоль/мл (ОШ=2,4; 95% ДИ 0,30,5) имеют большую вероятность развития патологического ремоделирования миокарда ЛЖ к 10-12-м суткам ИМ (таблица 7).

Таблица 7. Биомаркеры, ассоциированные с развитием патологического ремоделирования миокарда ЛЖ к 10-12-м суткам ИМ

Table 7. Biomarkers associated with the development of left ventricular pathological remodeling on the 10th-12th day after STEMI onset

Примечание. ОШ -- отношение шансов; ДИ -- довери- OR - odds ratio, CI - confidence interval тельный интервал.

На следующем этапе проведен ЯОС-анализ для определения прогностического потенциала каждого из маркеров в отношении развития патологического ремоделирования миокарда в периоде госпитализации у больных ИМпБТ (рисунок 1).

Рисунок 1. Характеристические ROC-кривые ММП (-1, -3, -9) и NT-proBNP в определении риска патологического ремоделирования ЛЖ в периоде госпитализации у больных ИМпST

Figure 1. ROC curves of MMP-1, MMP-3, MMP-9, and NT-proBNP in determining the risk of pathological left ventricular remodeling during the hospitalization in patients with STEMI

По результатам анализа площадь под ЯОС-кривой для ММП-3 (1-е сутки) составила 0,89 (95% ДИ: 0,84 - 0,94; р<0,0001), в то время как чувствительность данной прогностической модели - 98,5%, а специфичность - 84,4%. Для ММП-1 (1-е сутки) площадь под ЯОС-кривой была 0,58 (95% ДИ: 0,50 - 0,66; р=0,1415), чувствительность - 26,2 и специфичность - 90,3. В то же время прогностический потенциал N7- ргоВОТ (1-е сутки) был выше, чем ММП-1, но значительно ниже, чем ММП-3: площадь под ЛОС-кривой составила 0,74 (95% ДИ: 0,67 - 0,8; р<0,0001), чувствительность - 68,5, а специфичность - 75,0.

Обсуждение

Прогнозирование патологического ремоделирования у больных ИМ является важной клинической задачей, учитывая высокую частоту развития СН, которая приводит к снижению качества жизни пациентов, увеличению числа госпитализаций и повышению риска внезапной кардиальной смерти. В последние годы проводились многочисленные исследования с целью выявления наиболее важных показателей, позволяющих оценить риск развития СН как клинического следствия процесса ремоделирования, и собственно ремоделирования миокарда, оцениваемого по данным клинико-инструментального обследования.

Попытки использовать биологические мар керы для прогнозирования течения патологического ремоделирования предпринимаются уже более 10 лет. Так, Нушщэеор К1т [14] с соавторами предложили способ прогнозирования развития патологического ремоделирования миокарда ЛЖ у больных, перенесших ОКС, с использованием биологических маркеров. Определено, что после начала развития ИМ происходит активация ряда нейрогормонов. Выраженность и время их воздействия тесно связаны с размерами инфаркта и степенью дисфункции ЛЖ. Данный метод основан на определении уровней МТ-ргоВОТ, СРБ и Тн1 в крови на момент поступления пациента с ИМ. Пациенты с уровнями СРБ>3.5 мг/л и МТ-ргоВОТ >500пг/мл вошли в группу высокого риска развития СН и других неблагоприятных серьезных исходов. Недостатком является низкая чувствительность способа прогнозирования патологического ремоделирования миокарда, так как оценивалась комбинированная конечная точка, включавшая кардиальную смерть, ИМ, в том числе повторный, госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией, появление или прогрессирование СН. Кроме того, результаты ремоделирования миокарда оценивались в среднем через 1 год от включения в исследование. Уровни NT-proBNP и СРБ, использованные для проведения прогноза, оценивались при поступлении пациента с ОКС и в этот момент отражали процесс острого ремоделирования, связанного с ишемией, повреждением и экспансией миокарда.

Представленные факты явились стимулом для поиска новых, более совершенных подходов к прогнозированию патологического ремоделирования миокарда, в частности, с использованием ММП. Один из возможных способов прогнозирования патологического ремоделирования миокарда ЛЖ с использованием МПП был предложен Dominic Kelly [15]. В своем исследовании, в которое включено 348 больных ИМ, Dominic Kelly проанализировал связь между параметрами ЭХО-КГ (ФВ ЛЖ, изменениями КДО и КСО ЛЖ, движениями свободной стенки ЛЖ при проведении ЭХО-КГ во время госпитализации и в динамике через 6 месяцев), исходами ИМ, с одной стороны, и уровнями TIMP1, ММП-9, с другой, сравнивая последние с уровнем NTproBNP. Доказано, что высокие концентрации ММП-3 в сыворотке крови связаны с развитием патологического ремоделирования ЛЖ (р=0,017), а также определена прямая корреляционная связь между концентрациями ММП-3 и КДО (р = 0,017), КСО (р = 0,007) и обратная корреляционная связь с ФВ ЛЖ (р = 0,043). Данная прогностическая модель показала независимую прогностическую ценность для ФВ ЛЖ во время госпитализации уровней TIMP-1, ММП-9, NTproBNP и для ФВ ЛЖ через 6 месяцев - только уровней TIMP-1 и NTproBNP. У пациентов с уровнями TIMP-1 более 135 нг/мл или NTproBNP более 1472 фмоль/мл был высокий риск развития конечной точки. Чувствительность прогнозирования первичной конечной точки составила для TIMP-1 39% и для NTproBNP - 34%; специфичность - TIMP-1 - 97% и NTproBNP - 93%; точность способа прогнозирования первичной конечной точки (включавшей не только случаи госпитализации с прогрессированием СН за счет патологического ремоделирования, но и смерти) с учетом NTproBNP составила 83,7%, TIMP-1 - 88,1%. В проведенном нами исследовании подтверждением наличия тесной связи с ММП стала выявленная статистически значимая прямая связь между ММП-3, NT-proBNP, (определенными на 1-е сутки ИМ), с одной стороны, и значениями показателей ремоделирования миокарда ЛЖ: КСР, КСО, КДР и КСР, с другой, и обратная корреляционная связь с ФВ ЛЖ.

Однако сопоставление прогностического значения концентраций ММП-3, ММП-9 и NT-proBNP в острый и ранний постинфарктный периоды часто приводит к противоречивым результатам [16, 17]. Так, по данным А.Е. Березина [18], установлено существование тесной ассоциации плазменного уровня ММП- 3, ММП-9 и NT-proBNP с рядом клинических, гемодинамических и прогностических характеристик. Squire I. с соавторами [19] определили, что уровень ММП-2 и ММП-9 в плазме крови у пациентов с острым ИМ тесно коррелирует с эхокардиографическими показателями ремоделирования и тяжестью нейро-гуморальной активации и может быть использован как независимый предиктор развития патологического ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших ИМ. Причем если активность ММП-2 ассоциируется с тяжестью нарушений пространственной архитектоники миокарда, то активность ММР-9 в большей мере отражает объем сформировавшейся зоны инфарцирования [20]. Существуют данные, что уровень циркулирующей ММП-3 в плазме крови коррелирует с вероятностью смертельного исхода, величиной ФВ ЛЖ, тяжестью нарушений локальной контрактильной и релаксационной способности миокарда, а также величиной постинфарктной дилатации полости ЛЖ [21]. Таким образом, система ММП привлекает внимание исследователей именно возможностью с помощью мониторинга концентрации различных ее изоформ в плазме крови достаточно точно оценивать локальную активность пролиферативных систем.

Анализ различий в госпитальной динамике концентраций ММП и других традиционных биомаркеров продемонстрировал возможность наличия отличительных особенностей ремоделирования у пациентов с систолической и диастолической дисфункциями миокарда. В работах, посвященных изучению диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у больных ИМ, активно дискутируется роль ММП-9. В исследовании Chu J.W., в которое включены 116 пациентов, доказано, что высокие концентрации ММП-9 обратно коррелируют с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ (показателями E/A, D/Т). При этом скорректированное отношение шансов для ММП-9 в оценке развития диастолической дисфункции миокарда составило 11.2 (2.3-56.0, р <0,004) [22].

Противоположные данные получены в исследовании Багрий А.Э. [23], в которое были включены 48 больных HMnST. У всех пациентов на 1-3-е сутки определялись сывороточные концентрации ММП-2 и ММП-9, а также проводилось эхокардиографическое исследование на 10-14-е сутки ИМ. В исследовании определено, что сывороточные концентрации ММП- 2 и ММП-9 были достоверно (р<0,05) выше в группе пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <45%), а также находились в прямой корреляционной связи с КДР и обратно коррелировали с ФВ ЛЖ. В исследовании Shifang Ding [24] в анализ включено 96 пациентов с острым ИМ; анализировались концентрации ММП-9 в сыворотке крови в зависимости от признаков ремоделирования ЛЖ. Доказано, что высокие концентрации ММП-9 наблюдаются в группе пациентов с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ, а также прямо коррелируют с такими показателями, как КДО, КСО, а также обратно коррелируют с ФВ ЛЖ. Однако в исследовании Ana Lucia Cogni [25] продемонстрировано, что в группе пациентов с HMnST (п=29) с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ, напротив, наблюдались низкие сывороточные концентрации ММП-9 (р=0,007) и высокие концентрации ММП-2 (р=0,011), определенные через 12 и 72 часа от начала клинических проявлений ИМ.

В проведенном нами исследовании не выявлено статистически значимых различий по уровню концентраций ММП-1 в группе больных HMnST с систолической дисфункцией ЛЖ. Однако в исследовании Soejima Н. и Ogawa Н. [26] был изучен вопрос о взаимосвязи высоких концентраций ММП-1 сыворотки крови и ФВ ЛЖу больных острым ИМ. В исследование были включены 24 пациента, у которых проводилось определение сывороточных концентраций ММП-1 через 24 часа, 3 дня, 7 дней, 2 недели и 4 недели от начала заболевания. Эхокардиографическое исследование проводилось через 4 недели от ИМ. Авторы определили, что сывороточные концентрации ММП-1 были выше через 7 дней и 2 недели, чем при поступлении (р <0,001). Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ФВ ЛЖ (1-я - группа ФВ ЛЖ <55%, 2-я группа - ФВ ЛЖ >55%). Обе группы были сопоставимы по клиникоанамнестическим данным. Определено, что концентрации ММП-1 в сыворотке крови, определенные через 24 часа (р <0,01), 7 дней (р <0,01) и 2 недели (р <0,05), были ниже в группе пациентов с ФВ ЛЖ <55%.

Таким образом, результаты исследований, направленных на оценку роли биомаркеров, в частности ММП, в развитии патологического ремоделирования у пациентов с ИМ, демонстрируют отсутствие единого мнения. До сих пор не определены наиболее диагностически ценные ММП, оптимальные сроки их оценки, а также их связь с характером процесса ремоделирования.

Заключение

Определено, что наибольшая чувствительность и специфичность в отношении выявления пациентов с признаками формирующегося в госпитальном периоде патологического ремоделирования, имеет место у ММП-3, определяемой на 1-е сутки ИМ. При этом доказано, что пациенты с признаками систолической дисфункции в госпитальном периоде заболевания имели достоверно более высокие значения ММП-3, NT-proBNP и proANP на 1-е и 12-е сутки ИМ относительно пациентов без систолической дисфункции ЛЖ, в то время как у пациентов с диастолической дисфункцией таковых различий выявлено не было. Следует предположить, что ММП-3 и NT-proBNP, proANP, определенные на 1-е и 12-е сутки ИМ, могут быть использованы в качестве маркеров формирующегося патологического ремоделирования миокарда левого желудочка.

Источник финансирования

Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0546-2015-0012 «Мультифокальный атеросклероз и коморбидные состояния. Особенности диагностики, управления рисками в условиях крупного промышленного региона Сибири».