Распространенность и этиопатогенетические аспекты ретинопатии недоношенных
А.У. Шарипова
Аннотация
Распространенность и этиопатогенетические аспекты ретинопатии недоношенных
А.У. Шарипова
В обзорной статье по данным литературы представлены распространенность ретинопатии недоношенных и влияние факторов риска на её возникновение. Изучение частоты выявляемости этого заболевания в условиях выхаживания неонатальных центров в Казахстане является высоко значимым направлением не только в офтальмологии, но и в неонатологии.
На сегодняшний день отмечается наличие множества противоречивых мнений о влиянии тех или иных факторов риска в развитии ретинопатии недоношенных. В литературе мало доступны четкие критерии влияния факторов риска на возникновения РН, что является весьма актуальной проблемой в условиях выхаживания недоношенных детей.
Благодаря совершенствованию методов выхаживания, развитию реанимационной службы и интенсивной терапии в перинатальной медицине с использованием инновационных технологий процент выживаемости недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела неуклонно растет. В конечном итоге жизнеспособными становятся глубоко незрелые дети, имеющие не только соматическую, но и офтальмологическую патологию [1]. недоношенный ретинопатия неонатальный
Ретинопатия недоношенных (РН) - это тяжелое витреоретинальное пролиферативное заболевание глаз, развивающееся преимущественно у недоношенных детей [2]. Тяжелые формы этого заболевания приводят к слепоте и слабовидению. Несмотря на активную борьбу с этим заболеванием, РН по-прежнему остается ведущей причиной слепоты среди недоношенных детей [3].
На сегодняшний день исследования по проблеме РН - одна из наиболее интенсивно и динамично развивающихся отраслей детской офтальмологии [4].
Частота распространенности РН, по данным различных авторов, варьирует и встречается среди выживших недоношенных детей в 9,0-46,9% случаях.
Так, например, в России в зависимости от методов и условий выхаживания, оснащения материально-технической базы неонатальных центров заболеваемость РН варьирует и составляет в группе риска в Москве 26-36,4% [5, 6]. По последним данным установлено, что частота РН в настоящее время в перинатальных центрах Москвы составляет 33,9% среди детей группы риска [7]. В Санкт-Петербурге частота клинического проявления РН основывается на многолетнем опыте работы городских неонатальных центров и колеблется в пределах 14-19% в группе риска [8]. В то же время среди недоношенных детей из группы риска в Свердловской области этот показатель составляет 30,5% [9]. В Калуге и Калужской области за период с 2003 по 2007 год РН составила 38% [10]. В Уфе частота РН в стандартных условиях выхаживания в 1998 г. составила 37,4%.
Распространенность РН, по данным зарубежных авторов, среди детей группы риска составляет от 10% до 60% [11, 12, 13, 14, 15]. Такой разброс данных объясняется различным определением в этих странах группы риска развития РН.
Установлено, что общепризнанными факторами риска считаются низкая масса тела и малый гестационный возраст на момент рождения [5, 8, 16]. Именно масса тела при рождении и гестационный возраст являются наиболее главными критериями жизнеспособности недоношенных детей.
Данные разных авторов о частоте развития РН в зависимости от массы тела и гестационного возраста широко варьируют. При массе тела менее 1000 г РН развивается от 44,4% до 96% [5, 17]. Заболеваемость ретинопатией недоношенных детей с весом при рождении до 1000 г достигает 44,4%, от 1001 до 1250 г - 35,3%, от 1251 до 1500 г - 25,7% и от 1501 до 2000 г - 8,3% [18]. По данным Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, частота РН при массе тела недоношенного ребенка менее 1000 граммов составила 73,7%; от 1001 г до 1500 г - 38% [19]. Частота развития РН у детей, родившихся до 28 недель гестации, составляет 81,8% [20].
В Швеции процент заболеваемости РН среди детей, рожденных до 27 недель в период 2004-2007 гг., составил 72,7% [21]. Частота РН у новорожденных с массой тела до 750 г составила 52%, до 1000 г - 30%, 1001-1250 г - 18%, до 1500 г - 10% [22].
По мнению участников исследования CRYO-ROP, проводивших мультиценторовое исследование РН, частота ретинопатии среди новорожденных с массой тела 1500 г и менее составляет примерно 50%, среди детей с массой тела менее 1250 г РН развивается у 65,8% и достигает 82% в группе детей с экстремально низкой массой тела при рождении [8].
В США РН среди детей с массой тела при рождении 1000 г имела место в 59,5% случаев [23].
По современным представлениям, РН - мультифакториальное заболевание, частота возникновения и тяжесть проявления которого обусловлены влиянием множества перинатальных факторов риска, оказывающих неблагоприятное воздействие на незрелую сетчатку, приводя к нарушению нормального васкулогенеза [8, 24].
Одними из важных факторов риска развития данной патологии являются состояние репродуктивного здоровья матери, социальное положение, факторы соматического здоровья, течение беременности и родов. Хронические соматические и гинекологические заболевания матери, а также патологическое течение беременности и родов (анемия, инфекционные заболевания, угроза прерывания беременности, преждевременная отслойка плаценты, гестоз, кровотечения в родах и т.д.) приводят к нарушению маточно-плацентарного и плодового кровообращения. В результате развивается хроническая плацентарная недостаточность, сопровождающаяся нарушением гемодинамики и микроциркуляции в фетоплацентарной системе. В конечном итоге все это ведет к хронической внутриутробной гипоксии плода [6, 5, 25, 26, 27].
Широко известно, что одним из основных факторов, ведущих к развитию РН, является токсическое действие кислорода во вдыхаемом воздухе. Впервые К.Campbell в 1951 г. предположила, что развитие ретролентальной) фиброплазии связано с токсическим действием кислорода на незрелую сетчатку при бесконтрольном его применении в период выхаживания недоношенных детей. Отказ от применения кислорода привел к уменьшению частоты РН, как было отмечено A.B. Reese (1955) в публикациях "Конец ретролентальной фиброплазии", но при этом показатели неонатальной смертности в результате дыхательных расстройств возросли [28].
Интенсивность и длительность кислородотерапии определяется в основном степенью незрелости ребенка и отягощенностью его соматического состояния, ведущего к развитию тяжелой гипоксии [29].
Выявлена определенная зависимость частоты развития и прогрессирования РН от длительности проводимой искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и общей кислородотерапии недоношенным детям. Продолжительность ИВЛ зависит от характера патологии и степени зрелости ребенка и составляет от нескольких часов до нескольких суток. Половина новорожденных с РН, как правило, по жизненным показаниям находится на продленной аппаратной ИВЛ в течение от 3-х и более суток [28, 30]. Длительность проведения общей кислородотерапии независимо от способов ее проведения (кислородные палатки, назофарингеальные катетеры, подача кислорода в кувез) составляет более 20 суток [5, 31]. Проявление повреждающего, токсического действия кислорода на сетчатку прямо пропорционально его концентрации и длительности воздействия. Существует много работ, выводы которых сводятся к тому, что колебания парциального напряжения кислорода в артериальной крови (РаО 2) являются основой патофизиологии данного заболевания. Внезапное повышение уровня парциального напряжения кислорода внутри сетчатки приводит к повреждению еще не созревших ретинальных сосудов и, в конечном итоге, обуславливает нарушение процесса нормальной васкуляризации [32]. При адекватно проводимой оксигенотерапии возможность проявления токсического действия кислорода значительно уменьшается. Длительная кислородотерапия является одним из факторов риска, определяющим развитие и прогрессирование РН [21]. Однако некоторые ученые имеют противоположную точку зрения и считают ошибочным связывать причину возникновения РН с применением кислородотерапии. При проведении оксигенотерапии и мониторном контроле над состоянием ребенка кислород, как фактор риска развития РН, не играет существенной роли. Эти подтверждения были установлены Силяевой Н.В. при проведении патоморфологического исследования глаз недоношенных новорожденных с РН у мертворожденных (47,6%) и погибших (41-69,5%) детей в течение первых 3-х суток после рождения. На основании полученных данных сделано заключение, что развитие РН не связано с проведением оксигенотерапии, так как при получении экспериментальных данных неоваскуляризация сетчатки начинается лишь спустя 1-4 дня после прекращении оксигенации, продолжительность которой определяется несколькими сутками [33].
После рождения при попадании ребенка из условий внутриутробной гипоксии в естественные условия в результате повышенного уровня кислорода, т.е. гипероксии, происходит вазоконстрикция сосудов сетчатки. Поддерживающая гипероксия за счет проведения оксигенотерапии и отягощенного соматического статуса ребенка, сопровождающихся нарушениями гемодинамики, способствует резкому сужению просвета капилляров и приводит к нарушениям капиллярного кровотока, ухудшению гемоциркуляции, повышению общего периферического сопротивления кровотока, что, в свою очередь, приводит к ухудшению оксигенации тканей, развитию гипоксии и отека сетчатки. При этом наблюдается повреждение незрелых внутриретинальных сосудов и освобождение "вазомоторной субстанции", что, в свою очередь, обуславливает неоваскуляризацию в сетчатке с образованием артериовенозных шунтов и формирование фиброваскулярной пролиферации [34, 35, 36, 37]. В таких случаях нормальный рост сосудов к периферии прекращается и идет непосредственно в стекловидное тело с дальнейшим развитием ретинальной тракции и возникновению отслойки сетчатки [38].
Предполагают, что незрелая антиоксидантная система недоношенных младенцев под воздействием повышенной оксигенации тканей способствует накоплению свободных радикалов, которые способствуют повреждению мембраны незрелых клеток сетчатки и активации продуцирования избыточного ангиогенного фактора роста [39]. Для определения возможности влияния на течение РН нарушений антиоксидантной зашиты недоношенного ребенка были исследованы показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантная активность сыворотки крови недоношенных новорожденных с активными стадиями РН. В результате проводимых исследований было отмечено повышение содержания малонового диальдегида и гидроперекисей, а также выраженное снижение антиокисилительной активности сыворотки (АОА) крови. Было установлено, что дисбаланс в системе ПОЛ/АОА способствует прогрессированию заболевания до тяжелых терминальных стадий РН [40].
За последние несколько лет активно изучается роль сосудистых медиаторов в развитие РН: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-vascular endothelial growth factor), фактор роста фибробластов (FGF-fibroblast growth factor), инсулино-подобный фактор роста 1(IGF-1-insulin-likegrowth factor 1) [41, 42, 43]. Фактор роста эндотелия сосудов VEGFявляется одним из факторов, контролирующих васкулогенез сетчатки. Главным его свойством считается проангиогенезная активность [44]. Освобождаясь из тканей, находящихся в состоянии гипоксии, VEGF связывается с рецепторами, расположенными на клетках эндотелия сосудов, что приводит к их активации, пролиферации эндотелия и последующему формированию кровеносных сосудов. При завершении формирования сосудистой сети гипоксия исчезает, в результате чего уменьшается высвобождение VEGF и останавливается ангиогенез [45]. У недоношенных детей вследствие незрелости сосудов сетчатки при пролонгированной гипероксии происходит срыв механизмов ауторегуляции сосудов [36]. В результате этого происходит уменьшение ретинальной циркуляции и увеличение метаболической потребности, что способствует нарушению регуляции VEGF [46].
Проводили патоморфологические исследования сетчатки глаз недоношенных новорожденных и плодов, погибших от гипоксии различного генеза и других состояний, среди которых были дети, имеющие признаки РН. В результате исследований выяснилось, что пусковым механизмом в развитии РН следует считать хроническую гипоксию плода, как ведущую причину тяжелой степени гипоксической ретинопатии, проявляющейся циркуляторными расстройствами в виде резко выраженного отека, преимущественно периферических отделов сетчатки, дистрофическими изменениями нейтральных структур и эндотелия капилляров. Как ответ на повреждение эндотелия и нарушения целостности сосудистой стенки происходит репаративная пролиферация эндотелия, завершающаяся образованием новых сосудов. В некоторых случаях такая репаративная пролиферация эндотелия сопровождается формированием широкой сети анастомозирующих между собой сосудов в виде аркад, распространяющихся через внутреннюю пограничную мембрану в стекловидное тело. При этом новообразованные сосуды являются источником кровоизлияний. Дальнейший процесс заключается в запустевании капилляров, разрастании рубцовой ткани и развитием ретролентальной фиброплазии [33].
Исследована связь РН и врожденной смешанной вирусной инфекции. Основанием для гипотезы участия врожденной вирусной инфекции, связанной с вертикальной передачей токсигенных энтеровирусов, послужили данные о наличии в анамнезе практически у всех детей перинатальной гипоксии. В итоге установлено, что с вертикальной передачей токсигенных вирусов, преимущественно вирусов Коксаки, связаны "невынашивание плода" и наличие тяжелой врожденной и перинатальной патологии, выявляемой практически у всех детей с РН. Также установлена связь РН и другой офтальмопатологии, выявляемой в раннем детском возрасте с врожденной ЕСНО вирусной инфекцией, что подтверждается обнаружением офтальмотропных вирусов ЕСНО 11 и 19 у больных детей и их матерей при их параллельном исследовании [47].
От срока гестационного возраста и массы тела при рождении зависит и степень гипербилирубинемии. У недоношенных детей уровень билирубина соответствует 120 мкмоль/л. Сочетание хронической внутриутробной гипоксии с острой гипоксией приводит к повреждению головного мозга, в результате чего происходит открытие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для проникновения специфических антигенов, в том числе и для билирубина [48]. Неонатальная гипербилирубинемия (более 171 мкмоль/л) осложняет течение неонатального периода и может рассматриваться как фактор высокого риска в возникновении РН [49].