РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Цюпа Е.В.
Рак молочной железы -- злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. В мире это наиболее частая форма рака среди женщин, поражающая в течение жизни от 1/13 до 1/9 женщин в возрасте от 13 до 90 лет. Это также второе по частоте после рака лёгких онкологическое заболевание в популяции в целом, рак молочной железы иногда встречается и у мужчин, но случаи этого вида рака у мужчин составляют менее 1 % от общего количества больных данным заболеванием. По данным американских специалистов ежегодно рак молочной железы поражает 180 тыс. женщин, 46 тыс. из них умирают от этой болезни. В России на 100 тыс. женского населения приходится 36, случаев рака.
Рисунок 1
генетика рак молочный железа
Молекулярная генетика рака молочной железы:
На сегодняшний день хорошо изучены высоко пенетрантные гены BRCA 1 и BRCA 2, играющие определенную роль при возникновении наследственного РМЖ. Терминальные мутации генов являются этиологичными в отношении специфической индивидуальной и семейной предрасположенности -- синдромам Ли-Фраумени, Каудена.
Существуют другие гены и полиморфизмы, имеющие отношение к наследственному предрасположению возникновения рака молочной железы: СНЕК2, NBS1, CYP17, CYP19, NAT2, но их изменения связаны с меньшим риском развития рака молочной железы по сравнению с генами BRCA.
BRCA 1-ген был идентифицирован с помощью позиционного клонирования в 1994г. и соответствует на длинном плече 17-й хромосомы. BRCA 2-ген был найден на 13q -- хромосоме и выделен в 1995 г. BRCA 1 и BRCA 2-гены являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В совместном исследовании, включившим данные большого количества семей, наследующих терминальные мутации генов BRCA 1 И BRCA 2, было показано, что оба этих гена несут высокий (80-- 95 %) риск развития рака молочной железы у женщин в течение всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутаций гена BRCA 1 начинает возрастать в более раннем возрасте по сравнению с носителями мутаций гена BRCA 2.
Анализ данных продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA 1/2 -- генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей. Риск развития двухстороннего рака молочной железы составляет 64% для носителей мутаций гена BRCA 1 и 58 % -- для носителей мутаций гена BRCA 2.
Рисунок 2
Мутации генов BRCA 1/2 одновременно находят примерно в 80% семей с 4 и более случаями РМЖ, диагностированными после 60 лет.
Молекулярные исследования BRCA 1 и BRCA 2-генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Сущкствует свыше 800 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Большинство этих мутаций относятся к делеторным, в результате которых структурные перестройки изменяют функциональность белкового продукта, что, в свою очередь, снижает способность клетки к репарации ДНК. Значительная часть (34%) мутаций гена BRCA 1 и 38% BRCA 2-гена, являются миссенсмутациями. Описано большое количество однонуклеотидных полиморфных вариантов, клиническое значение которых на сегодняшний день не определено. У пациентов, страдающих раком молочной железы или раком яичников, из семей с онкологически отягощенным анамнезом в 52,4% случаев одна аллель гена BRCA 1 содержала 8 полиморфных вариантов, наследуемых в семье как целое.
Рисунок 3
В отношении оценок пенетрантности генов BRCA 1 и BRCA 2 также важно этническое происхождение пациентов-носителей. Изучение популяций исландцев и евреев Ашкенази выявило низкую пенетрантность этих генов, возможность развития рака молочной железы на протяжении жизни составил 37 %.
В этих популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к раку молочной железы и раку яичников. Они связаны с эффектом родоначальника, то есть мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая неомутация, или мутация de novo, впоследствии передается из поколения в поколение.
Особенности рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2:
Различный молекулярный патогенез между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагает, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Многими группами исследователей отмечена фенотипическая гетерогенность РМЖ, обусловленная терминальными мутациями генов BRCA I или BRCA 2. Показано, что отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижает смертности у носителей мутаций этих генов.
При планировании лечения носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 больным рака молочной железы следует учитывать, что оставление ткани молочной железы приводит к развитию в ней новых опухолей. Так, Всемирная организация здоровья приводят отдаленные результаты органо-сохраняющего лечения таких больных: операции были выполнены при среднем возрасте 42 года. Средняя длительность наблюдения -- 12 лет. Частота вторых РМЖ составила: 42 %.
Классификация рака молочной железы:
По клиническому течению различают несколько форм рака молочной железы:
1) Узловую
2) Диффузную:
*инфильтративно-отечную форма, чаще развивается у молодых женщин в период беременности и лактации. Течение острое. Боль чаще отсутствует. Быстро увеличиваются размеры уплотненного участка молочной железы. Характерен отек ткани молочной железы и кожи в результате распространения раковых клеток по внутрикожным лимфатическим сосудам и внутридольковым лимфатическим щелям
*маститоподобную форма, чаще встречается у молодых женщин, беременных и кормящих. Заболевание проявляется подъемом температуры тела, увеличением и плотностью отдельного участка или всей молочной железы, отеком, гиперемией кожи. Болезнь быстро прогрессирует, рано появляются метастазы
*рожистопадобную форма, проявляется уплотненим молочной железы, ее инфильтрацией, местным повышением температуры, краснотой кожи в виде пятна с неровными, языкообразными краями. Опухолевый узел не выявляется при пальпации. Раковые клетки распространяются преимущественно по внутрикожным лимфатическим сосудам раковый лимфангиит
*панцирный вариант рака, плотная инфильтрация кожи над молочной железой. При этой форме раковые клетки распространяются на железистую ткань, кожу и подкожную жировую клетчатку железы. Молочная железа уменьшена в размерах, ограниченно подвижна, кожа над ней уплотнена, поверхность неровная, напоминающая панцирь
Рисунок 4
Подтипы рака молочной железы:
На основании результатов генетического исследования раковой клетки специалисты выделяют три подтипа рака молочной железы:
1. Эстроген-рецептор положительный (ER-положительный) рак молочной железы. Для развития этого типа рака необходим гормон эстроген, который ускоряет размножение и предотвращает гибель раковых клеток. ER-положительный рак молочной железы - наименее агрессивная форма рака молочной железы, которую часто можно вылечить с помощью назначения лекарственных препаратов из группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, таких как тамоксифен, ралоксифен, торемифен, а также ингибиторов ароматазы, например, летрозола, анастрозола и экземестана. Модуляторы эстрогеновых рецепторов предотвращают передачу раковой клетке сигналов, стимулирующих ее рост и деление. Результаты исследований продемонстрировали эффективность применения этой группы лекарственных препаратов как в качестве средств терапии ER-положительного рака молочной железы, так и в качестве средств его профилактики. Ингибиторы ароматазы снижают поглощение эстрогена клетками и снижают концентрацию эстрогена в сыворотке крови, тканях и злокачественных клетках. Обычно препараты этой группы применяются у женщин в постменопаузальном периоде.
2. HER2-положительный рак молочной железы. При этом типе рака злокачественные клетки содержат большое количество специфического белка-протоонкогена HER2, помогающего им расти и размножаться. Такие лекарственные препараты, как трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб и трастузумаба эмтансин, блокируют синтез белка и препятствует росту опухоли, уничтожая злокачественные клетки.
3. Тройной негативный (ER-негативный/PR-негативный/HER2-негативный) рак молочной железы - самый агрессивный тип рака молочной железы с наиболее неблагоприятным прогнозом. При этом типе рака злокачественные клетки не содержат рецепторов к эстрогенам, прогестерону и белку HER2. В настоящее время отсутствуют одобренные персонализированные методы лечения пациенток с тройным негативным раком молочной железы, но ученые смогли выделить шесть подтипов опухолей. Это - первый шаг на пути выявления биомаркеров, которые могут помочь разработать персонализированный подход к терапии тройного негативного рака молочной железы.
Предраковые заболевания:
Предраковые заболевания- состояния, предшествующие развитию ракового процесса. Современные ученые предполагают, что злокачественные новообразование практически никогда не развиваются в здоровом организме и каждому раку предшествует определенное предраковое заболевание. Считается, что процесс перехода нормальных клеток в опухоль имеет промежуточные этапы, диагностировать которые можно с помощью морфологических методов (изучения структуры тканей и клеток). Выявление предраковых заболеваний позволяет врачам выделять людей с повышенным риском возникновения рака, проводить систематическое наблюдение за ними и вовремя начинать противораковое лечение.
Рисунок 5
Выделяют четыре последовательные фазы развития рака:
I -- факультативные предраковые заболевания;
II -- облигатные предраковые заболевания; III -- прединвазивный рак или carcinoma in situ; IV -- ранний инвазивный рак.
Факультативные предраковые заболевания:
К факультативным предраковым состояниям можно отнести различные хронические болезни, сопровождающиеся атрофическими и дистрофическими изменениями ткани, а также нарушением восстановительных механизмов клеток. Это приводит к возникновению очагов чрезмерного деления клеток, среди которых возможен опухолевый рост. Факультативный предрак переходит в злокачественное новообразование относительно редко
Облигатные предраковые заболевания:
Облигатные предраковые заболевания чаще обусловлены врожденными или генетическими факторами и со временем перерождаются в рак. К ним относят дисплазию тканей и органов, которая сопровождается неполным развитием стволовых клеток ткани, нарушением равновесия между процессами размножения и созревания клеток. В большинстве органов дисплазия развивается на фоне предшествующего увеличения количества клеток (гиперплазии), связанного с хроническим воспалением.
Существует три степени дисплазии:
1) слабо выраженная (I степень),
2) умеренно выраженная (II степень)
3) выраженная (III степень).
Рисунок 6
Определяющий критерий степени дисплазии - выраженность атипии (изменения структуры) клеток. Со временем дисплазия может развиваться в различных направлениях - прогрессировать или, наоборот, регрессировать. Чем больше выражена дисплазия, тем меньше вероятность ее обратного развития и восстановления нормального строения ткани. Облигатные предраковые процессы требуют обязательного наблюдения у онколога и проведения комплекса мероприятий, направленных на предотвращение рака
Прединвазивный рак:
Прединвазивный рак («рак на месте») представляет собой раковый процесс, ограниченный только эпителиальным пластом при сохранении целостности базальной мембраны. Это скопление измененных клеток, которые не проникают в подлежащую ткань. Подтверждение диагноза прединвазивного рака основано на тщательном изучении пораженной ткани (гистологическом исследовании). Эта фаза может длиться довольно долго - до 10 лет и более. Моментом, определяющим формирование злокачественной опухоли из прединвазивного рака, является инвазивный (проникающий в другие ткани) рост новообразования.
Ранний инвазионный рак:
Микрокарцинома или ранний инвазивный рак - это злокачественная эпителиальная опухоль, которая прорастает за пределы базальной мембраны, но не более чем на 3 мм, не имеет метастазов. На этой фазе опухоль хорошо поддается лечению и имеет благоприятный прогноз (высокий уровень 5-летней выживаемости). При раннем инвазивном раке, как правило, показано хирургического лечения без дополнительного использования лучевой или химиотерапии.
Профилактика рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2:
В клинической генетике существует несколько подходов для наблюдения носителей мутаций генов BRCA I или BRCA 2. Они различны для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска. При наблюдении больных -- носителей патологического BRCA l/2-генотипа на первый план выходят вопросы: отличается ли клинико-морфологическая патология опухолей отягощенных пациентов, каковы оценки их выживаемости, какова чувствительность больных -- носителей мутаций генов BRCA 1/2 к лучевой и химиотерапии, какие скрининговые методы должны использоваться для выявления вторых первичных опухолей, нужно ли проводить таким пациентам профилактические операции и какова их эффективность?