Американское исследование, проведенное в 2014 г., демонстрирует различные варианты лучевой терапии для пациентов с высоким уровнем риска развития рецидива. Ретроспективно были изучены данные 97 пациентов, получавших лечение с 2006 по 2010 гг. Проводились стереотаксическая радиотерапия в самостоятельном варианте (n= 52) суммарной очаговой дозой 35-36,25 Гр за 5 фракций или облучение малого таза в режиме классического фракционирования до СОД 45 Гр с последующим стереотаксическим бустом на зону предстательной железы СОД 19-21 Гр за 3 фракции (п = 45). Медиана наблюдения составила 60 месяцев. Было установлено, что облучение малого таза повышает риск лучевых осложнений, при этом не улучшая прогнозы проводимого лечения. Биохимическая безрецидивная выживаемость 5-летняя между группами значимо не отличалась (р=0,86) и составляла в среднем только 69%, то есть биохимический рецидив регистрировался практически у каждого третьего пациента [24].
В III фазе крупного рандомизированного исследования, обобщающего опыт лечения 1115 больных локализованным раком предстательной железы, самой благоприятной в прогностическом отношении группы, то есть с низким уровнем риска рецидивирования, независимо от проведения лучевой терапии - в конвенциональном режиме или гипофракционно - 5-летняя частота возникновения биохимического рецидива не опускалась ниже 14-15% [25].
Радиорезистентность при РПЖ и ее механизмы. Как видно из приведенных выше данных, несмотря на технический прогресс и эволюцию методов лучевой терапии, на данном этапе не удается полностью уничтожить опухолевый субстрат, что лежит в основе возникновения рецидива.
Другой большой проблемой являются изменения в тканях, определяющие ответ на терапию. Так, согласно клиническим данным опухолевая ткань 50% больных с рецидивирующим течением РПЖ через 5 лет после проведения ЛТ будет обладать выраженной радиорезистентностью [26]. Понимание основных причин и механизмов радиорезистентности опухолевых поможет решить проблему рецидивов после лучевой терапии у больных РПЖ и предотвратить прогрессирование заболевания.
Причины радиорезистентности активно изучаются в настоящее время. Одной из них может быть активация собственных механизмов восстановления в опухолевых клетках, таких как репарации ДНК путей и/или воздействие внешних факторов терапевтического сопротивления через неопухолевые (стромальные) клетки [27]. Известно, что основная цель лучевой терапии - двухцепочечные разрывы ДНК, которые могут образовываться как непосредственно за счет действия ионизирующего излучения, так и опосредованно, за счет продуктов радиолиза воды, в частности активных форм кислорода (АФК). Наиболее клинически значимыми формами АФК являются супероксид-анион (O2"), гидроксильный радикал (ОН-) и перекись водорода (Н2О2). Избыток данных химически активных веществ приводит к патологической активации каскада окислительных реакций, в результате которых происходит повреждение нуклеиновых кислот, белков и липидов [19]. Было установлено, что две трети радиационно обусловленных двухцепочечных разрывов ДНК вызваны воздействием АФК [28]. Хорошо известно, что в основе лучевой терапии раковых клеток лежит механизм АФК-опосредованных повреждений ДНК [29]. Тем не менее опухолевые клетки могут адаптироваться, усиливая синтез антиоксидантов, чтобы защитить себя от АФК [30]. В частности, активация первичных ферментов антиоксидантной защиты, локализованных в митохондриях, приводит к инактивации АФК, в том числе и радиационно обусловленных [31].
Другими словами, в условиях возникновения окислительного стресса антиоксидантные системы защиты в опухолевых клетках адаптивно активируются для расщепления АФК. Одним из антиподов АФК является марганцевая супероксиддисмутаза(MnSOD), было доказано, что ее концентрация в клетках предстательной железы может резко повышаться. Предполагается, что усиление выработки MnSODявляется одной из основных причин радиорезистентности РПЖ [32].
Баланс между механизмами повреждения и репарация ДНК определяют жизнеспособность клеток после воздействия ионизирующего излучения [33]. Фактором, способным повлиять на радиорезистентность опухолевой клетки, является эпителиальномезенхимальный переход (ЕМП). ЕМП характеризуется потерей эпителиальной морфологии и маркеров (то есть E-кадгерина, десмоплакина, MUC-1 и цитокератина-18), и приобретением маркеров мезенхимальных (то есть N-кадгерина, виментинов, фибронектина и витронектина). Радиотерапия потенциально может индуцировать ЕМП, тем самым провоцируя возникновение радиорезистентного фенотипа [34]. Было установлено, что потеря Е-кадгерина связана с ослаблением радиационно-индуцированного повреждения ДНК при гипоксии, которая зачастую наблюдается в опухолевой клетке, тем самым ЕМП способствует повышению радиорезистентности опухолевых клеток [35].
Недавние исследования показали заметное снижение экспрессии белка Е-кадгерина, характерного для эпителиальных клеток, в сочетании с увеличением N-кадгерина, характерного для клеток стромы, в образцах тканей РПЖ после воздействия ионизирующим излучением, по сравнению с тканями до лучевого воздействия [36]. Выявление ЕМТ в клинике, как правило, было связано с биохимическим рецидивом и радиорезистентностью [37].
Не менее важным фактором, влияющим на чувствительность к лучевой терапии, является гипоксия. С учетом важной роли кислорода в реакции ЛТ-индуцированного образования АФК гипоксия становится серьезной проблемой [38, 39]. Хорошо известно, что радиорезистентность опухолевой ткани обратно пропорциональна расстоянию до кровеносных сосудов. Кроме того, большое значение имеют тип и качество этих сосудов, хорошее кровоснабжение обеспечивает повышение чувствительности к ЛТ [40]. В свою очередь радиотерапия может спровоцировать острую ишемию в опухоли из-за склерозирования сосудистой стенки и, как следствие, возникновение острой гипоксии, которая повышает радиорезистентность опухоли [41]. Доклинические исследования подтверждают, что гипоксия приводит к радиорезистентному и метастатическому фенотипу опухолей предстательной железы [42].
Среди белков шаперонов белок теплового шока 90 (HSP90) представляет особый интерес из-за высокой частоты встречаемости в злокачественных опухолях человека по сравнению с нормальными тканями (примерно в 100 раз чаще) [43]. HSP90 является АТФ-зависимым шапероном, который играет центральную роль в рефолдинге и поддерживает стабильность различных белков (около 725 типов белковых молекул), многие из которых имеют большое значение для канцерогенеза и терапевтической резистентности (например, Akt, Src-киназа, мутантный р53, циклинзависимая киназа-4 [44]). HSP90 часто избыточно экспрессируется при раке из-за мутации, амплификации, делеции, метилирования и посттрансляционных модификаций [45]. В соответствии с Атласом генома рака число копий гена HSP90AA1 существенно не изменяется, но его экспрессия белка значительно увеличивается при РПЖ [46]. Использование протеомных исследований помогло установить, что HSP90- опосредованный PI3K/Akt/mTORпуть является важным сигнальным путем регуляции радиорезистентных клеток РПЖ [47]. HSP90-опосредованной PI3K/Akt/mTORсигнальный путь был идентифицирован в качестве основного пути, связанного с радиорезистентностью клеток РПЖ [48].
Заключение
Несмотря на технический прогресс, обеспечивший эволюцию медицинской аппаратуры и методов лучевой терапии, и вопреки тому, что в настоящее время известны основные механизмы формирования радиорезистентности и факторы, влияющие на ее возникновение, врач-онколог не имеет возможности определять с высоким уровнем достоверности предикторы отсутствия чувствительности к лучевой терапии. Поиск и выявление генетических маркеров радиорезистентности с последующим дифференцированным подходом к выбору тактики лечения могут существенно повлиять на результаты терапии больных РПЖ в сторону их улучшения [49, 50], что, учитывая распространенность данной патологии, является актуальной задачей, требующей своего решения.
Список литературы
рак предстательной железы радиорезистентность
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные образования в России в 2014г. (заболеваемость и смертность). М., 2016. 244 с.
2. Каприн А.Д., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология. М., 2018. С. 406-424.
3. Siegel, R.L., Miller, K.D., Jemal, A. Cancer Statistics. CA Cancer J. Clin. 2017. vol. 67. no. 1. P. 7-30.
4. Chaiswing L., Weiss H.L., Jayswal R.D. Profiles of Radioresistance Mechanisms in Prostate Cancer. Crit. Rev. Oncog. 2018. vol. 23. no. 1-2. P. 39-67.
5. Dearnaley D., Syndikus I., Mossop H. Khoo V., Birtle A. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol. 2016. vol. 17. no. 8. P. 1047-1060.
6. Center M.M., Jemal A., Lortet-Tieulent J., Ward E., Ferlay J., Brawley O., Bray F. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur. Urol. 2012. vol. 61. P. 1079-1092.
7. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов, рекомендации по лечению рака предстательной железы. Т.1. 2014. С. 2-179.
8. Mottet N., BellmuntJ., Bolla M. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur. Urol. 2017. vol.71. P. 618629.
9. Wallis C.J., Mahar A.L., Choo R. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016. vol. 35. p.51.
10. Kothari G., Loblaw A., Tree A.C., Van As N.J., Moghanaki D., Lo S.S., Ost P., Siva S. Stereotactic Body Radiotherapy for Primary Prostate Cancer. Technol. Cancer. Res. Treat. 2018. vol.1. p. 17.
11. Madsen B.L., Hsi R.A., Pham H.T., Fowler J.F., Esagui L., Corman J. Stereotactic hypofractionated accurate radiotherapy of the prostate (SHARP), 33.5 Gy in five fractions for localized disease: first clinical trial results. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. vol. 15. no. 67(4). P. 1099-1105.
12. Lee W.R., Dignam J.J., Amin M.B. Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J.Clin. Oncol. 2016. vol. 10. no. 34(20). P. 2325-2332.
13. Hanks G.E., Martz K.L., Diamond J.J. The effect of dose on local control of prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988. vol. 15. no. 6. P. 1299-305.
14. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. vol. 144. P. 646-674.
15. Ткачев С.И., Матвеев В.Б., Трофимова О.П. Конформная лучевая терапия рака предстательной железы // Вопросы онкологии. 2010. Т. 56. № 2. С. 215-219.
16. D'Amico A.V., Whittington R., Schultz D. et al. Outcome based staging for clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J. Urol. 1997. vol. 158. P. 1422-1426.
17. Zietman A.L., De Silvio M.L., Slater J.D. et al. Comparison of conventional-dose vs highdose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005. vol. 14. no. 294(10). P. 1233-1239.
18. Zietman A.L., Bae K., Slater J.D. Randomized trial comparing conventional-dose with highdose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology 95-09. J. Clin. Oncol. 2010. vol. 1. no. 28(7). P. 1106-1111.
19. Kupelian P.A., Elshaikh M., Reddy C.A. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a large single-institution experience with radical prostatectomy and external-beam radiotherapy. J. Clin. Oncol. 2002. vol. 15. no. 20(16) P. 3376-85.
20. WurzerH., Schafhalter-Zoppoth I., Brandstдtter G. Hormonal therapy in chronic radiation colitis. Am J. Gastroenterol. 1998. vol. 93(12). P. 2536-8.
21. Van Son M., Peters M., Moerland M. Focal Salvage Treatment of Radiorecurrent Prostate Cancer: A Narrative Review of Current Strategies and Future Perspectives. Cancers (Basel). 2018. vol. 3. no. 10(12).
22. Dasu A., Toma-DasuI. Prostate alpha/beta revisited - an analysis of clinical results from 14 168 patients. Acta Oncol. 2012. vol. 51(8) P. 963-974.
23. Feutren T., Herrera F.G. Prostate irradiation with focal dose escalation to the intraprostatic dominant nodule: a systematic review. Prostate Int. 2018. vol. 6(3). P. 75-87.
24. Katz A., Kang J. Stereotactic body radiotherapy with or without external beam radiation as treatment for organ confined high-risk prostate carcinoma: a six year study. Radiat Oncol. 2014. vol.1. p. 9.
25. Cooper B.T., Sanfilippo N.J. Concurrent chemoradiation for high-risk prostate cancer. World J. Clin. Oncol. 2015. vol.6. P. 35-42.
26. Chang L., Graham P.H., Hao J., Bucci J., Cozzi P.J., Kearsley J.H., Li Y. Emerging roles of radioresistance in prostate cancer metastasis and radiation therapy. Cancer Metastasis Rev. 2014. vol.33. P. 469-496.
27. Negre-Salvayre A., Coatrieux C., Ingueneau C., Salvayre R. Advanced lipid peroxidation end products in oxidative damage to proteins. Potential role in diseases and therapeutic prospects for the inhibitors. Br. J. Pharmacol. 2008. vol.153. P. 6-20.
28. Jayakumar S., Kunwar A., Sandur S.K., Pandey B.N., Chaubey R.C. Differential response of DU145 and PC3 prostate cancer cells to ionizing radiation: role of reactive oxygen species, GSH and Nrf2 in radiosensitivity. Biochim. Biophys. Acta. 2014. vol. 1840. P. 485-494.
29. Turesson I., Carlsson J., Brahme A. GlimeliusB., Zackrisson B., StenerlцwB. Swedish Cancer Society Investigation Group. Biological response to radiation therapy. Acta Oncol. 2003. vol.42. P. 92-106.
30. Wang K., Zhang T., Dong Q., Nice E.C., Huang C., Wei Y. Redox homeostasis: the linchpin in stem cell self-renewal and differentiation. Cell. Death Dis. 2013. dis. 4. e537.
31. Fridovich I. The biology of oxygen radicals. 1978. P. 875-880.
32. Hosseinimehr S.J. The protective effects of trace elements against side effects induced by ionizing radiation. Radiat. Oncol. J. 2015. vol.33. P. 66-74.
33. Li Z., Pearlman A.H., Hsieh P. DNA mismatch repair and the DNA damage response. DNA Repair. Amst. 2016. vol.38. P. 94-101.
34. Lee S.Y., Jeong E.K., Ju M.K., Jeon H.M., Kim M.Y., Kim C.H. Induction of metastasis, cancer stem cell phenotype, and oncogenic metabolism in cancer cells by ionizing radiation. Mol. Cancer. 2017. vol.16 (1). p.10.
35. Theys J., JuttenB., HabetsR., PaesmansK., Groot A. J., Lambin P. E-Cadherin loss associated with EMT promotes radioresistance in human tumor cells. Radiother. Oncol. 2011. vol.99 (3). P. 392-397.
36. Stark T.W., Hensley P.J., Spear A., Pu H., Strup S.S., Kyprianou N. Predictive value of epithelialmesenchymal-transition (EMT) signature and PARP-1 in prostate cancer radioresistance. Prostate. 2017. vol. 77(16). P.1583-1591.
37. Nantajit D., Lin D., Li J.J. The network of epithelial-mesenchymal transition: Potential new targets for tumor resistance. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2015. vol. 141(10). P.1697-1713.
38. SonveauxP. ROS and radiotherapy: More we care. Oncotarget. 2017. vol. 8(22). P. 354823.
39. Dal Pra A., Locke J.A., Borst G., WardeF., Ishkanian A. Mechanistic insights into molecular targeting and combined modality therapy for aggressive, localized prostate cancer. Front Oncol. 2016. vol. 6. P. 24.
40. Brown J.M. Tumor hypoxia, drug resistance, and metastases. J. Natl. Cancer. Inst. 1990. vol. 82(5). P. 338-339.
41. Paul-GilloteauxP., Potiron V., DelponG., SupiotS., Chiavassa S, Paris F., Costes S.V. Optimizing radiotherapy protocols using computer automata to model tumor cell death as a function of oxygen diffusion processes. Sci. Rep. 2017. vol.7 (1). P. 2280.
42. Bristow R.G., Hill R.P. Hypoxia and metabolism. Hypoxia, DNA repair and genetic instability. Nat. Rev. Cancer. 2008. vol. 8(3). P. 180-192.
43. Whitesell L., Lindquist S.L. HSP90 and the chaperoning of cancer. Nat. Rev. Cancer.2005. vol. 5(10). P. 761-72.
44. Beck R., DejeansN., Glorieux C., Pedrosa R.C, Vasquez D., Valderrama J.A. Molecular chaperone Hsp90 as a target for oxidant-based anticancer therapies. Curr. Med. Chem. 2011. vol. 18(18). P. 2816-2825.
45. Alarcon S.V., Mollapour M., Lee M.J., TsutsumiS., Lee S., Kim Y.S., Prince T., Apolo A.B. Tumor-intrinsic and tumor-extrinsic factors impacting hsp90-targeted therapy. Curr. Mol. Med. 2012. vol. 12(9). P. 1125-1141.
46. Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci. Signal. 2013. vol. 6(269) P. 11.
47. Skvortsova I., SkvortsovS., StasykT., Raju U., Popper B.A., Schiestl B. Intracellular signaling pathways regulating radioresistance of human prostate carcinoma cells. Proteom. 2008. vol. 8(21). P. 4521-4533.
48. Chang L., Ni J., Beretov J. Identificationof protein biomarkers and signaling pathways associated with prostate cancer radioresistance using label-free LC-MS/MS proteomic approach. Sci. Rep. 2017. vol.7. P. 4183-4.
49. Водолажский Д.И., Тимошкина Н.Н., Чибичян М.Б. Генетические маркеры рака предстательной железы. (Рак простаты: от протеомики и геномики к хирургии). М.: «АБВ- пресс», 2019. С.43-54.
50. Vodolazhsky D.I., Timoshkina N.N., Kogan M.I., Matishov D.G. Prognostic role of gene expression in mononuclear fraction of peripheral blood in patients with prostate cancer. European Uroly Supplements. 2011. vol. 10 (2). P. 174.