Радиорезистентность как фактор эволюции лучевой терапии рака предстательной железы
Зинькович М.С.1, Максимов А.Ю.1, Розенко Л.Я.1, Гусарева М.А.1, Карнаухова Е.А.1, Фаенсон А.В.1, Тимошкина Н.Н.1, Кутилин Д.С.1
1ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической патологии как в России, так и во всем мире. Рост заболеваемости в нашей стране за 10 лет составил 143,8%, а смертности - 45,9%, это самые высокие значения среди всей онкологической патологии. Устойчивый рост данных показателей делает актуальной задачу разработки новых методологических подходов к лечению данной патологии. Лучевая терапия является одним из основных методов лечения РПЖ. В результате большого количества рандомизированных исследований было доказано значительное улучшение результатов за счет эскалации дозы. Так, увеличение суммарной очаговой дозы выше 72 Гр повысило показатели 10-летней безрецидивной выживаемости с 50% до 85%. Радиобиологически обоснованное использование гипофракционных режимов позволило улучшить результаты лечения, существенно уменьшив его продолжительность, при низких уровнях лучевых реакций. В настоящее время известны основные механизмы, определяющие чувствительность к ионизирующему облучению, - это факторы, влияющие на репарацию ДНК: воздействие активных форм кислорода, эпителиально-мезенхимальный переход, влияние белка теплового шока (HSP90) и др. Однако существующие неудачи при радиотерапии РПЖ ставят вопрос о радиорезистентности, выявление или прогнозирование которой остается актуальной задачей, требующей своего решения.
Ключевые слова: рак предстательной железы, лучевая терапия, стереотаксическая радиотерапия, радиорезистентность.
RADIORESISTANCE AS A FACTOR OF EVOLUTION OF RADIATION THERAPY FOR PROSTATE CANCER
Zinkovich M.S. 1, Rozenko L.Y. 1, MaksimovA.Yu. 1, Gusareva M.A. 1, Karnaukhova E.A. 1, Faenson A.V. 1, Timoshkina N.N. 1, Kutilin D.S. 1
1Rostov research institute of oncology, Rostov-on-Don
Prostate cancer is a leader in the structure of cancer pathology in Russia and around the world. The incidence rate in our country in 10 years has increased to 143.8% and the mortality rate - to 45.9%, and these values are the highest among all cancer pathology. The development of new methodological approaches to the treatment becomes more urgent due to the steady increase in this pathology. One of the main methods used to treat prostate cancer is radiation therapy. A large number of randomized trials reflects a significant improvement in the results provided owing to dose escalation, so an increase in the total focal dose above 72Gy increased the 10- year disease-free survival rate from 50% to 85%. The use of hypofractionated regimens is radiobiologically sound and it improved the results of treatment by significantly reducing its duration, with low levels of radioreactions. Currently, the main mechanisms behind sensitivity to ionizing radiation are factors that influence DNA repair: the effects of reactive oxygen species, the epithelial-mesenchymal transition, the effect of heat shock protein (HSP90), and others. Radioresistance is an important challenge in prostate cancer radiotherapy because of the failures that the radiotherapy of prostate cancer has nowadays. Therefore, the problem of the detection or prediction of radioresistance is urgent and has to be solved.
Keywords: prostate cancer, radiation therapy, stereotactic body radiation therapy, radioresistance.
Эпидемиология рака предстательной железы. Согласно последним статистическим данным рак предстательной железы занимает 2-е место (14,3%) в структуре онкологической заболеваемости в России у мужчин среди всех возрастных групп, и 1-е место - в возрастной группе старше 60 лет (18,5%). Среди причин смертности РПЖ занимает 3-е место (7,4%), уступая раку легких (26,6%) и желудка (11,5%). При этом, на наш взгляд, представляется наиболее интересной динамика роста показателей заболеваемости и смертности от РПЖ [1].
Так, рост заболеваемости за последние 10 лет составил 143,8%, что является самым высоким показателем среди всей онкологической патологии. Для сравнения: 2-е место с динамикой роста 38,3% занимает рак почки, в то время как для рака легкого эта цифра уменьшилась на 8,3%, рака желудка - на 17,4%. Кроме того, РПЖ является абсолютным лидером и по динамике роста показателя смертности: за 10 лет количество умерших возросло на 45,9%, опережая в 2 раза меланому кожи, занимающую 2-е место по этому показателю [2].
Похожую картину можно наблюдать и в других развитых странах. Согласно статистике Американского общества онкологической патологии РПЖ будет диагностирован у каждого пятого мужчины (19%) с онкологической патологией [3]. В Соединенных Штатах в 2017 г. было выявлено 161 360 новых случаев РПЖ и зарегистрировано 26 730 смертей от данной патологии [4]. Согласно данным европейских канцер-регистров рак предстательной железы занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости в Великобритании, Германии и Испании [5].
И хотя по данным американских и европейских авторов показатели 5-летней выживаемости при РПЖ регулярно улучшаются, количество летальных исходов демонстрирует устойчиво растущий тренд [6]. Эти данные наглядно свидетельствуют об актуальности вопроса разработки новых диагностических и лечебных подходов, направленных на улучшение качества профилактики и лечения рака предстательной железы.
Цель исследования: обосновать необходимость формирования новых подходов к лучевой терапии (ЛТ) РПЖ с учетом механизмов радиорезистентности.
Лучевая терапия при РПЖ. Основными лечебными подходами при РПЖ являются радикальная простатэктомия и лучевая терапия, которую можно разделить на внутритканевую, или брахитерапию, и дистанционную, гормональное лечение и активное наблюдение [4, 7]. Радиотерапия как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методиками играет одну из ведущих ролей в лечении рассматриваемой патологии [8], но так было не всегда. Высокий уровень локальных и биохимических рецидивов, объясняющийся относительной радиорезистентностью РПЖ, послужил причиной поиска новых подходов к терапии. Наиболее очевидным решением было увеличение суммарной очаговой дозы (СОД), однако возможности ЛТ долгое время были ограничены рядом технических причин, что существенным образом сказывалось как на результатах проводимого лечения, так и на его переносимости. Увеличение подводимой дозы при ЛТ может улучшить терапевтический эффект, но при этом также увеличивается риск повреждений нормальных тканей или даже происходит развитие вторичной онкологической патологии в органах риска, таких как мочевой пузырь и прямая кишка [9]. В настоящее время в вопросе лучевой терапии РПЖ достигнут значительный прогресс, однако проблема радиорезистентности РПЖ не потеряла своей актуальности по сей день.
Современная ЛТ прошла ряд этапов, связанных с разным уровнем технического оснащения, и, соответственно, максимальные дозы, которые можно было подвести к патологическому очагу, не превышая нагрузку на критические органы, также значимо изменились: от СОД, равной 60-66 Гр на этапе двухмерного (2D) планирования, которые подводились, как правило, в 2 этапа с перерывом, что помогало сгладить ряд негативных реакций, но при этом, по мнению ряда авторов, способствовало повышению радиорезистентности опухолевых клеток [4], до 80-90 Гр, которые в настоящее время можно подвести в один этап, имея при этом низкий уровень лучевых реакций и высокую эффективность лечения [5]. Проведенные в последнее время рандомизированные исследования показали увеличение общей и безрецидивной выживаемости при увеличении СОД [10-12].
Еще в 1988 г. было проведено исследование, доказывающее обратную зависимость между СОД и 5-летней частотой локального рецидива. Она менялась от 37% при дозе меньше 60 Гр до 19% при дозе, превышающей 69 Гр [13]. Таким образом, радиочувствительность клеток РПЖ в значительной степени влияет на клинический результат, включая локальный и биохимический контроль, а также выживаемость [14]. Казалось бы, уже тогда было известно об эффективности эскалации дозы и потенциальных выгодах, которые она несет. Однако на тот момент подведение столь высоких доз без инвалидизации пациентов могли позволить себе лишь несколько клиник в стране. Подавляющее большинство радиологических подразделений получили возможность проводить трехмерное планирование (3D) и конформное облучение только в последнее десятилетие.
Клиническими результатами использования 2Dпланирования по сравнению с 3Dявляются большее количество ранних и поздних лучевых реакций, ухудшение локального контроля и большая частота биохимических рецидивов. Так, по данным профессора С.И. Ткачева, благодаря использованию конформных методик удалось в 5 раз сократить количество поздних ректитов, в 2,5 раза уменьшить количество локальных рецидивов, в 2 раза сократить отдаленное метастазирование. Количество биохимических рецидивов и 5летняябезрецидивная выживаемость также значимо отличались в пользу 3D методик дистанционной лучевой терапии [15].
Длительное наблюдение и оценка результатов проводимого лечения позволили стратифицировать больных РПЖ на группы риска в зависимости от вероятности возникновения рецидива после проведенного лечения (классификация D'Amicoс соавт.) [16]. Так, при низком уровне (T1-2a, ПСА<10 нг/мл, Глисон 2-6) вероятность биохимического рецидива составляет 10-30%. Если пациент относится к промежуточной группе (T2b-2c, ПСА 10-20 нг/мл, Глисон 7) - 25-40%. В случае констатации высокого уровня риска (T3a, ПСА>20 нг/мл, Глисон 8-10) вероятность неблагоприятного результата, даже при применении современных методик и подходов, составляет 40-57% (10 лет) [2].
Лучевая терапия как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методиками лечения может быть применена и хорошо себя зарекомендовать для лечения РПЖ у пациентов всех групп риска [4, 5, 8]. Здесь принципиально важным моментом является СОД лучевой терапии.
Согласно проведенным исследованиям максимальную пользу от увеличения дозы получат пациенты с низким и средним риском (так, увеличение дозы с 70 до 79 Гр позволяло получить лучшую безрецидивную выживаемость) [17].
Повышение СОД при среднем и высоком риске позволяет улучшить 5-летний локальный и биохимический контроль. Однако в случаях высокого риска или генерализации процесса повышение дозы не давало положительных результатов, в этом случае методикой выбора может быть более агрессивная системная терапия [18].
При анализе результатов лечения 1682 больных РПЖ, которым в качестве основного метода лечения была проведена ЛТ в различных режимах, установлено, что при подведении СОД менее 72 Гр 10-летняя выживаемость, свободная от биохимического рецидива, составляла порядка 50%, а при дозе, превышающей 72 Гр, находилась на уровне 85% [19].
Аналогичные данные приведены и в другом исследовании: биохимический контроль на уровне 85% был получен в группе пациентов, которым ЛТ проводилась до СОД, превышающей 71,5 Гр. Если же эта доза была меньше, отсутствие биохимического рецидива наблюдалось только у 54% пациентов [20].
Клинические исследования, результаты которых легли в основу европейских клинических рекомендаций по лечению РПЖ, продемонстрировали достоверное снижение количества локальных и биохимических рецидивов при увеличении дозы конформной лучевой терапии с 70 до 80 Гр. Таким образом, становится очевидным, что улучшение результатов лечения напрямую связано с эскалацией дозы [8].
Однако по данным английских исследователей, даже подведение высоких доз (74 Гр), которое стало возможным благодаря использованию сложных способов доставки дозы в режиме классического фракционирования, не является панацеей - вероятность биохимического рецидива остается довольно высокой, составляя от 12 до 29% [5].
Другими словами, несмотря на эскалацию дозы, рецидивы РПЖ после проведения лучевой терапии остаются распространенным явлением. Недавнее крупное исследование, обобщающее результаты лечения 2694 пациентов, получивших дозы выше 78 Гр, показало, что риск биохимического рецидива при 10-летнем периоде наблюдения составил 10%, 23% и 44% для больных низкого, среднего и высокого уровня риска соответственно [21]. Таким образом, становится очевидным, что увеличение СОД хотя и позволяет существенно улучшить результаты, но не является решением проблемы.
Достижения современной науки и техники делают очевидным тот факт, что не только суммарная очаговая доза является краеугольным камнем в достижении поставленных целей и задач. Не менее важная роль принадлежит разовой очаговой дозе (РОД), особенно это актуально для рака предстательной железы.
Применение гипофракционирования и стереотаксисической радиотерапии для лечения рака предстательной железы имеет радиобиологическое преимущество по сравнению с классическим фракционированием. На основании анализа данных, полученных от 14 168 пациентов, было установлено относительной низкое соотношение альфа/бета (a/Я) - 1-1,7 [22] для злокачественных новообразований простаты, что объясняет повышение чувствительности к проводимой лучевой терапии при использовании гипофракционных режимов по сравнению с классическим фракционированием. Кроме того, более низкое значение a/Я, чем у окружающих тканей, являющихся органами риска (прямая кишка, мочевой пузырь), позволяет добиться лучших показателей клинической эффективности при меньших показателях лучевой токсичности. Данные крупных рандомизированных исследований позволили включить ряд режимов гипофракционирования и стереотаксической лучевой терапии в международные стандарты (NCCN) и рекомендации благодаря их эффективности и безопасности [10-12].
Исследования SHARP, в рамках которых проводилась стереотаксическая радиотерапия локализованного рака простаты в режиме дозной нагрузки 33,5 Гр, подведенных за 5 фракций, что является биологическим эквивалентом 78 Гр, подведенных с РОД 2 Гр фракций (отношение a/Я=1,5 Гр), показали эффективность гипофракционирования. В результате были отмечены низкие уровни как ранних, так и поздних лучевых реакций, при этом частота биохимического рецидива по критериям Американского общества терапевтической радиологии (ASTRO) у пролеченных пациентов в течение 48 месяцев с момента лечения достигала 30% [11].
Метаанализ, проведенный на основании данных, опубликованных с 2000 по 2016 гг., обобщающий опыт лечения 1378 пациентов с локализованным раком предстательной железы, продемонстрировал отсутствие зависимости результатов лечения от методики лучевой терапии. Дистанционная лучевая терапия в режиме модулированной по интенсивности ЛТ (IMRT) была проведена у 720 пациентов (52,3%), объемно- модулированная арк-терапия (VMAT) - у 45 пациентов (3,3%), стереотаксическую радиотерапию получили 113 пациентов (8,2%), а также низкодозная и высокодозная брахитерапия была использована у 305 пациентов (22,1%) и 195 пациентов (14,1%) соответственно. Частота встречаемости биохимического рецидива за 5-летний период наблюдения составила 566 (41,1%) больных, при этом ярко выраженной зависимости от типа лучевой терапии отмечено не было [23].