При выполнении ЭХОКГ на 5-7 сутки у 15,3% пациентов с ИМ были выявлены признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда, у 24,1% - адаптивного, бессимптомная дисфункция или отсутствие признаков ремоделирования у 60,6%. У пациентов с признаками дезадаптивного ремоделирования концентрации IL-6, hsCRP, NTproBNP на 3-4 сутки были выше, чем у других пациентов, что свидетельствует о более активном процессе воспаления и объемной перегрузке миокарда (Таблица 2). У пациентов без признаков ремоделирования ЛЖ уровни MMP-9 превышали нормальные значения, но в меньшей мере, чем при развитии ремоделирования (p<0,05). Через 3 месяца признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда имели место у 12% больных, адаптивного - у 19,5%. У пациентов с признаками адаптивного и дезадативного ремоделирования содержание proMMP-1 на 3 месяц превышало нормальные значения. Концентрации MMP-9, proMMP-1 и NTproBNP через 3 месяца после ИМ были выше у пациентов с сохраняющимися признаками дезадаптивного ремоделирования. Через 12 месяцев дезадаптивное ремоделирование наблюдалось у 16,5% больных, у 28,5% пациентов из этой группы клинически была выявлена СН 3 ФК. Содержание hsCRP, IL-6, NTproBNP, MMP-9 на 3-4 сутки заболевания были выше, a TIMP-1 ниже у пациентов с признаками дезадаптивного ремоделирования миокарда через 12 месяцев, в сравнении с пациентами без ремоделирования или с бессимптомной дисфункцией миокарда.
Таблица 2 - Содержание исследуемых биомаркеров на 3-4 сутки заболевания в зависимости от типа ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки и через 3 месяца после ОКС
|
5-7 сутки |
3 месяца |
||||||
|
Бессимптомная дисфункция (n=58) |
Адаптивное ремоделирование (n=33) |
Дезадаптивное ремоделирование (n=21) |
Бессимптомная дисфункция (n=29) |
Адаптивное ремоделирование (n=62) |
Дезадаптивное ремоделирование (n=16) |
||
|
hsCRP, мг/л |
11,6 [6,3; 30,4] |
24,7 [12,0; 41,4]*** |
36,7 [25,8; 47,1]†,†† |
12,8 [7,2; 32,3]** |
20,3 [9,7; 47,1] |
37,4 [28,7; 102,6]†† |
|
|
IL-6, пг/мл |
12,5 [5,7; 21,0] |
14,1 [5,4; 41,0] |
15,3 [10,4; 35,7] †† |
10,6 [5,4; 16,7]** |
14,6 [8,9; 50,1] |
38,1 [14,7; 72,2] †, †† |
|
|
proMMP-1, нг/мл |
8,2 [4,7; 13,8] |
7,5 [4,1; 12,9] |
9,7 [6,1; 15,0] |
8,9 [5,5; 17,7] |
7,3 [4,7; 10,9] |
10,0 [5,2; 14,6] |
|
|
MMP-9, нг/мл |
318,5 [273,8; 370,0]** |
303,5 [237,6,9;383,1] |
344,1 [295,4; 400,0] |
306,3 [273,8; 357,0] |
334,1 [255,9; 404,0] |
351,7 [306,7; 415,8] †† |
|
|
TIMP-1, нг/мл |
904,1 [657,5,7; 1009,7] |
886,3 [656,2; 938,5] |
888,7 [611,4; 1083,9] |
904,4 [659;1009,7] |
886,3 [668,9;1000,8] |
885,4 [672,2; 994,6] |
|
|
NTproBNP, пг/мл |
660,0 [357,7; 1530,0]** |
1374,0 [746,2; 1867,0]*** |
1753,0 [694,4;4098]†,†† |
669,6 [374,0;1493,0]** |
876,0 [634,2;1768] |
1924,5 [1114,3;3940,5]†,†† |
Примечание - ** p<0,05 при сравнении пациентов с бессимптомным ремоделированием и без признаков ремоделирования;*** p<0,05 при сравнении пациентов с бессимптомным и адаптивным ремоделированием; † - p<0,05 при сравнении пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием; ††- p<0,05 при сравнении пациентов с дезадаптивным ремоделированием и без признаков ремоделирования
В зависимости от динамики показателей ЭХОКГ все пациенты были разделены на 4 группы: 1 группа (19,2%) -выявлено неблагоприятное течение ремоделирования миокарда (увеличение ИКДР более 20% по сравнению с исходным значением, снижение ФВ более 5%); 2 группа (31,1%) - значимого изменения ЭХОКГ показателей не наблюдалось (увеличение ИКДО менее 20%); 3 группа (32,9%) - выявлен регресс ремоделирования (уменьшение размеров и/или объемов ЛЖ, улучшение систолической и/или диастолической функции); 4 группа (16,8%) - обнаружены минимальные признаки ремоделирования (диастолическая дисфункция) без динамики. Для каждой группы были определены уровни биомаркеров на 3-4 сутки заболевания (Таблица 3).
Таблица 3 - Содержание биомаркеров на 3-4 сутки в зависимости от течения ремоделирования миокарда
|
1 группа (n=32) |
2 группа (n=52) |
3 группа (n=55) |
4 группа (n=28) |
||
|
hsCRP, мг/л |
33,6 [13,3; 41,4]*, ††† |
12,0 [5,5; 25,8]† |
13,0 [5,7;36,0]** |
7,5 [3,4;15,9]*** |
|
|
IL-6, пг/мл; |
14,8 [10,5; 41,0] ††† |
10,7 [6,4; 24,2] |
10,3 [4,8; 17,4]** |
9,2 [3,1; 10,5] |
|
|
proMMP-1, нг/мл |
9,7 [6,5;14,2]††† |
11,3 [5,8; 20,3]†, †† |
6,2 [3,7; 9,4]** |
6,5 [5,5; 9,8] |
|
|
MMP-9, нг/мл |
362,2 [306,9;403,5]*,††† |
311,6 [262,0;353,5]† |
296,3 [237,8;348,0]** |
272,0 [246,6; 311,1] |
|
|
TIMP-1, нг/мл |
749,6 [649,6; 904,5] |
904,1 [668,9; 1065,2] |
904,5 [749,6;1019,5]** |
911,5 [805,6; 1004,5] |
|
|
NTproBNP, пг/мл |
1528,0 [671,3;3304,0]* |
745,3 [286,9;2679,0]† |
633,7 [453,0;1296,0]** |
248,8 [232,7; 353,3]*** |
Примечание - * - p<0,05 при сравнении 1 и 2 групп , ** p<0,05 при сравнении 2 и 3 групп; *** p<0,05 при сравнении 3 и 4 групп; † p<0,05 при сравнении 1 и 4 групп; †† p<0,05 при сравнении 1 и 3 групп;††† p<0,05 при сравнении 2 и 4 групп
У пациентов с неблагоприятным течением ремоделирования содержание MMP-9, proMMP-1 на 3-4 сутки было выше, а TIMP-1 ниже, чем у пациентов других групп. В этой же группе пациентов были выявлены более высокие концентрации hsCRP, IL-6 и NTproBNP. Через 3 месяца в данной группе заболевания сохранялись более высокие концентрации proMMP-1, чем в других группах. Таким образом, высокая активность процессов воспаления и преобладание разрушения ЭЦМ в ранние сроки ОКС ассоциированы с неблагоприятным течением ремоделирования в дальнейшем.
При проведении пошагового дискриминантного анализа оценивалось влияние на течение ремоделирования степени повреждения миокарда, выраженности воспалительной реакции, активности системы MMP и их ингибиторов. В результате разработана прогностическая модель оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда (p<0,05). Факторами, имеющими наибольший вес в развитии постинфарктного ремоделирования, были высокие уровни MMP-9 (p=0.002, F remove = 9.67) и NTproBNP (p=0.017, F remove = 5.93). Построено уравнение, позволяющее рассчитать коэффициент Крем, характеризующий риск неблагоприятного течения ремоделирования миокарда Крем= 0,009 х MMP-9 + 0,00032 х NTproBNP + 0,15 х m + 0,03 х proММР-1 + 0,08 х hsCRP - 5,4. При Крем<-0,85 риск неблагоприятного течения ремоделирования считается низким, а при Крем>-0,85 - высоким. Предложена методика стратификации пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда (Таблица 4).
Таблица 4 - Стратификация пациентов по риску прогрессирования ремоделирования миокарда у пациентов после ОКС
|
Группа риска |
Критерии в остром периоде |
АР |
ОР |
|||
|
СН |
Характер ремоделирования |
Крем |
||||
|
1 (низкий риск) |
Нет |
Значения структурных и функциональных показателей ниже пороговых. Сохраненная функция ЛЖ |
<-0,85 |
5% |
0,13 95% ДИ (0,01; 0,5) |
|
|
2 (средний риск) |
Нет |
Структурные или функциональные предикторы (бессимптомная дисфункция) |
<-0,85 |
10% |
1,08 95% ДИ (1,03; 1,6) |
|
|
3 (высокий риск) |
нет или есть |
Структурные или функциональные предикторы |
>-0,85 |
40% |
3,46 95%ДИ (2,49;5,96) |
|
|
4 (очень высокий риск) |
2-4 ФК |
Структурные и функциональные предикторы |
>-0,85 |
70% |
15,79 ДИ 95% (1,32;2,31) |
Примечание - ДИ - доверительный интервал, АР - абсолютный риск, ОР - относительный риск
Выводы
1. У пациентов со всеми вариантами острого коронарного синдрома выявлено повышенное содержание в сыворотке крови MMP-9, TIMP-1, более выраженное в случае развития инфаркта миокарда, чем при нестабильной стенокардии. В динамике через 3 месяца концентрации данных биомаркеров оставались повышенными, что объясняется продолжающимся процессом деградации и синтеза экстрацеллюлярного матрикса.
2. У 16,5% пациентов, перенесших острый коронарный синдром, через 12 месяцев по данным ЭХОКГ выявлены признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда левого желудочка. У 28,5% пациентов этой группы выявлена сердечная недостаточность 3 функционального класса.
3. Содержание MMP-9, TIMP-1, hsCRP, IL-6, NTproBNP на 3-4 сутки выше, а TIMP-1 ниже при развитии дезадаптивного ремоделирования миокарда, чем в случае бессимптомной дисфункции. Концентрация proMMP-1 через 3 месяца после острого коронарного синдрома выше у пациентов с признаками дезадаптивного ремоделирования через год.
4. Содержание MMP-9 на 3-4 сутки выше у пациентов с неблагоприятным течением ремоделирования миокарда.
5. К наиболее прогностически значимым в отношении неблагоприятного течения ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, относятся концентрации proMMP-1, MMP-9, hsCRP и NTproBNP, определенные на 3-4 сутки заболевания.
Практические рекомендации
1. Оценку активности процессов воспаления и ремоделирования у пациентов с ОКС следует проводить на 3-4 сутки заболевания с учетом содержания следующих биомаркеров: hsCRP, IL-6, NTproBNP, proMMP-1, MMP-9, моноцитов.
2. С целью оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда через 12 месяцев после перенесенного ОКС рекомендовано рассчитывать Крем по формуле Крем =0,009 х MMP-9 + 0,00032 х NTproBNP + 0,15 х м + 0,03 х proММР-1 + 0,08 х hsCRP - 5,4; при Крем >-0,85 риск неблагоприятного течения ремоделирования следует считать высоким.
3. Стратификацию пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда следует проводить с учетом морфофункциональных показателей, клинической картины и коэффициента ремоделирования, рассчитанного на основании содержания биомаркеров.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Нестерова, Н.Н. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, Т.В. Вавилова, Н.Н. Нестерова и др. // Вестник аритмологии. - 2010. - №58. - С. 52-59.
2. Нестерова, Н.Н. Прогностическая значимость матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в оценке риска развития ремоделирования миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2011. - №4. - С. 67-71.
3. Нестерова, Н.Н. Влияние омега-3 ненасыщенных жирных поликислот на содержание матриксных металлопротеиназ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова и др. // Российский иммунологический журнал. - 2012. - том 6 (14). - № 3 (1). - C. 55-56.
4. Нестерова, Н.Н. Влияние омега -3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание липидов крови, маркеров воспаления и ремоделирования у больных, перенесших инфаркт миокарда / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло, Н.Н. Нестерова и др. // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. - Т. 4. - № 3. - С. 64-68.
5. Нестерова, Н.Н. Содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов и ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая и др. // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Труды 7-й Всерос. науч.- практ. конф. с междунар. участием. - 2012. - Т.7. - С.416-421.
6. Нестерова, Н.Н. Взаимосвязь между содержанием биомаркеров и течением постинфарктного ремоделирования миокарда / Г.А. Кухарчик, А.М. Павлова, Н.Н. Нестерова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2013. - №1. - С. 65-69.
7. Нестерова, Н.Н. Содержание биомаркеров, ассоциированных с воспалением и ремоделированием, и функциональный класс сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST / Н.Н. Нестерова, Г.А. Кухарчик // Врач-аспирант. - 2013. - №2.2 (57). - С.320-325.
8. Патент № 2464936. Нестерова, Н.Н. Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б Гайковая и др. // Изобретения. Полезные модели. Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам. - 2012 - № 30.
9. Нестерова, Н.Н. Стратификация по группам риска развития и прогрессирования постинфарктного ремоделирования миокарда и тактика ведения больных. Методические рекомендации / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Павлова А.М. и др. // Санкт-Петербург: Каро-Нева, 2013. - 18с.
10. Нестерова, Н.Н. Анализ причин внезапной кардиальной и некардиальной смерти в Санкт-Петербурге / Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова, Н.Н. Нестерова и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. Приложение. - 2007. - №2(2). - С. 89-90.