Автореферат: Прогностическое значение биомаркеров ремоделирования миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

Прогностическое значение биомаркеров ремоделирования миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром

14.01.05 - Кардиология

кандидата медицинских наук

Нестерова Наталья Николаевна

Санкт-Петербург - 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Научный руководитель - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Владимирович Шабров эхокардиографический миокард коронарный биомаркер

Официальные оппоненты:

Баранова Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Институт сердечно-сосудистых заболеваний, заместитель директора по научной работе.

Панов Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России, научно-исследовательский отдел ишемической болезни сердца, заведующий.

Ведущая организация - ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России

Защита состоится 18 ноября 2013 года в 15.00 на заседании диссертационного совета Д208.054.01 при ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д.2). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Автореферат разослан « ……» ………………………… 2013 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Недошивин Александр Олегович

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), имеют высокий риск развития внезапной кардиальной смерти, повторного инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности (СН). Риск смерти в течение 30 дней после перенесенного ОКС достигает 3-5%, а в течение 6 месяцев - 5-8%, в то время как у пациентов со стабильной стенокардией уровень ежегодной смертности составляет 1-3% (D.Morrow, 2010). В течение 16 месяцев наблюдения за пациентами, перенесшими ИМ, у 12,5% больных развилась декомпенсация СН. Более чем в 25% пациентов этой группы были госпитализированы уже в течение 1 месяца, а 50% - в течение 3-х месяцев (Gheorghiade M., 2009). В основе развития СН после перенесенного ОКС лежит ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ), включающее в себя изменение его геометрии, размеров и функции в ответ на гибель кардиомиоцитов. Нарушение структуры экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) приводит к истончению миокарда и «соскальзыванию» мышечных волокон во время сокращения, к дилатации и дисфункции ЛЖ, является независимым предиктором развития жизнеугрожающих аритмий, СН (Капелько В.И., 2001, Gallagher G., 2007). Деградация и синтез ЭЦМ, составляющего до 24% от общей массы миокарда, обеспечиваются системой матриксный металлопротеиназ (MMP) и их ингибиторов (Беленков Ю.Н., 2000; Spinale F.G., 2000). От активности этой системы зависит течение ремоделирования, его адаптивный или дезадаптивный характер в дальнейшем. Определение уровней этих биомаркеров в сочетании с известными ранее (NTproBNP, hsCRP, IL-6) позволит провести комплексную оценку активности основных процессов, лежащих в основе ремоделирования миокарда, и прогнозировать его течение.

Цель исследования - определить прогностическую значимость уровней биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда, у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Задачи исследования

1. Проанализировать уровни биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда (NTproBNP, hsCRP, IL-6, proMMP-1, MMP-9, TIMP-1), у пациентов с различными вариантами ОКС;

2. Оценить динамику основных эхокардиографических (ЭХОКГ) параметров, характеризующих ремоделирование миокарда, у пациентов с различными вариантами ОКС;

3. Определить содержание биомаркеров в зависимости от характера ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки заболевания и в динамике через 3 и 12 месяцев;

4. Оценить прогностическую значимость исследуемых маркеров и разработать рекомендации по выявлению пациентов с высоким риском неблагоприятного течения ремоделирования миокарда левого желудочка после перенесенного ОКС.

Научная новизна

• Впервые выявлено, что повышенная концентрация матриксных металлопротеиназ (proMMP-1, MMP-9) на 3-4 сутки после перенесенного ОКС ассоциирована с дезадаптивным характером ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.

• Определено, что содержание proMMP-1, MMP-9, а также hsCRP и NTproBNP на 3-4 сутки в сыворотке крови у пациентов после ОКС обладает высокой прогностической ценностью в отношении неблагоприятного течения ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.

Практическая значимость

1. Определена динамика биомаркеров воспаления и ремоделирования у пациентов, перенесших ОКС, их связь с течением заболевания;

2. Определена прогностическая ценность матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в отношении течения ремоделирования миокарда у пациентов с ОКС;

3. Разработана прогностическая модель для оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда в течение 12 месяцев на основе содержания биомаркеров в остром периоде ОКС;

4. Предложена методика стратификации пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда с учетом течения ОКС, содержания биомаркеров в остром периоде.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неблагоприятные изменения ЭХОКГ параметров у пациентов после ОКС можно прогнозировать на основании содержания маркеров ремоделирования и воспаления на 3-4 сутки заболевания;

2. Определение содержания маркеров ремоделирования миокарда, в частности матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, у пациентов с ОКС позволяет в ранние сроки оценить активность процесса деградации экстрацеллюлярного матрикса, лежащего в основе ремоделирования миокарда;

3. Определение степени риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда возможно с использованием комплексной оценки тяжести течения заболевания в остром периоде, показателей, характеризующих морфологические и функциональные изменения в миокарде и активность процессов воспаления и ремоделирования.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на международных конгрессах Heart Failure 2012 (Belgrade, Serbia, 2012), 2^nd European Joint Congress of EFLM and UEMS Laboratory Medicine at the Clinical Interface” (Dubrovnik, Croatia, 2012г.), VII Всероссийской конференции «Иммунологические чтения в г. Челябинск» (Челябинск, 2012), «Frontiers in Cardio Vascular Biology» (London, 2012), Московский международный форум кардиологов (Москва, 2013), 20^th IFCC - EFLM European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Milan, 2013). По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 6 статей - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда» (Патент № 2464936, 2012г.).

Текст диссертации изложен на 123 страницах, диссертация содержит 1 рисунок, 29 таблиц. Работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 184 источников (33 отечественных и 151 иностранного).

Материал и методы исследования

В исследование было включено 169 пациентов, поступивших в клинику кардиологии больницы Петра Великого (СЗГМУ им. Мечникова И.И.) с диагнозом ОКС (основная группа исследования). Возраст больных составил от 24 до 75 лет (в среднем 56,8±10,1 лет). Все пациенты соответствовали критериям включения (наличие ОКС, возраст до 75 лет, согласие пациента на участие в исследовании). Критериями исключения из исследования были: возраст старше 75 лет, наличие приобретенного или врожденного порока сердца, кардиомиопатии (КМП) неишемического генеза; наличие онкологического заболевания, хронической почечной или печеночной недостаточности, системного заболевания соединительной ткани, дисциркуляторной и иной энцефалопатии, активного воспалительного процесса, выраженной текущей аллергической реакции, употребление наркотических средств или алкоголя. В исследование были включены 30 пациентов со стабильным течением ИБС без признаков ремоделирования по данным ЭХОКГ (группа сравнения) и 75 пациентов, госпитализированных с диагнозом ОКС (группа контроля - для проверки прогностической модели). Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию. Реваскуляризация миокарда в течение первых 12 часов была выполнена в 69,9% случаев при ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST) и в 39,1% при ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST).

Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 24-36 месяцев. Всем пациентам в дополнение к стандартному обследованию на 3-4 сутки и через 3 месяца после ОКС проводилось определение концентраций маркеров воспаления (hsCRP, IL-6), маркеров ремоделирования (NTproBNP, proMMP-1, MMP-9, TIMP-1). ЭХОКГ выполняли на 5-7 сутки после перенесенного ОКС и в динамике через 3, 6, 12, 24 месяцев. Тип ремоделирования ЛЖ (бессимптомная дисфункция, адаптивное или дезадаптивное ремоделирование) определяли, основываясь на рекомендациях ВНОК и ООСН по диагностике и лечению ХСН (2010г.). Оценку функционального класса (ФК) СН проводили с использованием теста с 6-ти минутной ходьбой при выписке из стационара и на 3, 12 месяцы наблюдения.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов статистических программ MS Excel 2007, Statistica 10.0 для Windows 7.0. Полученные результаты представлены в виде среднего и его стандартного отклонения (M±SD), а в случаях несоответствия нормальному распределению - медианы и интерквартильного размаха [25 и 75 процентили]. Независимые группы сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни или Колмогорова-Смирнова для непараметрических величин и t-критерий для параметрических. Различия в показателях между группами считали значимыми при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Среди пациентов, включенных в исследование, большую часть составляли больные, госпитализированные с ОКСпST. Исходом ОКСпST чаще становилось развитие Q-ИМ (75,6%), 69,6% всех ОКСбпST заканчивалось стабилизацией нестабильной стенокардии (НС). Течение ОКС осложнялось развитием желудочковых нарушений ритма (11,8%), атриовентрикулярной блокады 2-3 степеней (3,6%), формированием аневризмы ЛЖ (2,4%). За время наблюдения 4 пациента умерли, у 6 пациентов развился повторный ИМ; у 5 пациентов декомпенсация СН потребовала госпитализации; 1 больному была выполнена трансплантация сердца в связи с развитием дилатационной КМП с клинической картиной тяжелой СН. При выписке из стационара (как при ИМ, так и в случае стабилизации НС) преобладал I ФК СН. Через 12 месяцев у 57,5% пациентов, перенесших Q-ИМ и 60,5% неQ-ИМ, был выявлен II ФК СН, у 8,0% пациентов с Q-ИМ -III ФК СН.

Содержание исследуемых биомаркеров в сыворотке крови определяли на 3-4 сутки заболевания и через 3 месяца после ОКС (Таблица 1). В группе сравнения содержание биомаркеров было меньше, чем в случаях ОКС (p<0,05) и соответствовало нормальным значениям, что обусловлено низкой активностью процессов воспаления и деградации ЭЦМ у пациентов со стабильным течением ИБС при отсутствии признаков ремоделирования миокарда.

Таблица 1 - Концентрации биомаркеров на 3-4 сутки и через 3 месяца после ОКС

Примечание - *p<0,05 в группах Q-ИМ и неQ-ИМ в соответствующие сроки исследования; ** p<0,05 в группах Q-ИМ и НС; *** p<0,05 в группах неQ-ИМ и НС

Уровни hsCRP и NTproBNP на 3-4 сутки ОКС были больше (p<0,05) у пациентов с ИМ, чем при стабилизации НС, что связано с большой площадью поражения миокарда и выраженным воспалением в поврежденной зоне. Концентрации proMMP-1 были больше в случаях развития ИМ (p<0,05), чем при других вариантах ОКС, но не превышали нормальных значений. Содержание MMP-9 и TIMP-1 было повышено у всех пациентов с ОКС, но при ИМ концентрации MMP-9 были значимо выше, чем в случаях НС (более обширное повреждение ЭЦМ при ИМ и большая потребностью в разрушающих его ферментах). Через 3 месяца медианные значения hsCRP, IL-6 возвращались к нормальным уровням и не различались в группах ИМ и НС. У перенесших ИМ пациентов через 3 месяца было увеличено содержание proMMP-1 (p=0,02). В случаях стабилизации НС концентрации proMMP-1 в различные сроки значимо не отличались. Уровни MMP-9 и TIMP-1 оставались повышенными и через 3 месяца после перенесенного ОКС. Повышение концентраций MMP и их ингибиторов обусловлено продолжающимся синтезом ЭЦМ. Через 3 месяца было выявлено снижение уровня NTproBNP (более высокие значения на 3-4 сутки ОКС обусловлены острым ремоделированием ЛЖ). У перенесших Q-ИМ пациентов концентрация NTproBNP была выше, чем у пациентов других групп (p<0,05), что связано с выраженной нагрузкой на интактный миокард при большой площади поражения.