Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации
В.В. Никода
Профилактика и лечение стрессовых язв и желудочно-кишечных кровотечений - одна из важных задач в практике врача-анестезиолога-реаниматолога. Группа ингибиторов протонной помпы (ИПП) представлена препаратами, которые различаются по фармакокинетическим показателям, лекарственным формам, пути метаболизма и спектру взаимодействия с другими лекарственными средствами. Пантопразол (Контролок) - представитель группы ИПП с доказанной эффективностью, имеет лекарственную форму для парентерального введения (внутривенные болюсные инъекции, капельные и длительные постоянные инфузии) и обладает самым низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами, что позволяет применять его у больных, находящихся в ОИТР. ингибитор протонный язвенный
Одной из важных задач в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОИТР) являются профилактика и лечение острых эрозий и язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), обусловленных стрессовым повреждением, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [1].
Сепсис, шок различной этиологии, обширная травма или ожоги, синдром полиорганной дисфункции, дыхательная недостаточность и проведение длительной (> 48 часов) искусственной вентиляции легких (ИВЛ), коагулопатия являются факторами риска развития стрессовых эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ (стресс-обусловленное повреждение слизистой оболочки ЖКТ, “stress-related mucosal damage” [2], стресс-повреждения слизистой оболочки желудка [3]). К группе “высокого риска” относят больных с черепно-мозговой травмой, тетраплегией, анамнезом язвенной болезни; пациентов, принимающих лекарственные средства с ульцерогенным действием на ЖКТ (НПВП, кортикостероиды). Стресс-повреждения слизистой оболочки желудка возникают в 75-100% случаев в течение первых суток после поступления больного в ОИТР [4]. Клиническая картина массивного ЖКК, которое сопровождается нестабильной гемодинамикой, анемией, необходимостью в гемотрансфузии, развивается у 3,5% больных, находящихся на длительной ИВЛ [5]. В комплексe интенсивной терапии у таких пациентов используют антацидные средства и гастропротекторы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (H2-блокаторы) или ингибиторы протонного насоса (ИПП) [2, 3, 6, 7].
Острые ЖКК как осложнение язвенной болезни желудка и ДПК составляют 20-60% от всех кровотечений из верхних отделов ЖКТ [8, 9], их летальность составляет 6-14% [10, 11]. Эндоскопическое исследование с проведением гемостаза является стандартом лечения больных с ЖКК. Повторные эпизоды кровотечения, возникающие в 4-30% случаев после эндоскопического гемостаза, обусловливают высокую летальность [12].
В исследованиях in vitro показано, что образование кровяного сгустка происходит эффективнее, а его растворение протеолитическими ферментами замедляется в условиях высоких значений рН [13-15]. Пепсин растворяет тромбы, находящиеся на поверхности кратера язвы, и его активность является рН-зависимой [14]. Кроме того, in vitro функция тромбоцитов существенно нарушается при низких значениях pH [16]. Не менее важным патофизиологическим фактором в развитии острых язв ЖКТ и ЖКК считается общее время (при 24-часовой pH-метрии), в период которого pH внутри желудка регистрируется на уровне выше 4. Увеличение этого интервала сопровождается снижением частоты случаев повреждения слизистой оболочки ЖКТ и частоты ЖКК [17].
Своевременная диагностика и проведение профилактики рецидива кровотечений входят в компетенцию врача ОРИТ. К группе препаратов, позволяющих поддерживать рН внутри желудка в необходимом интервале значений [18, 19] и демонстрирующих высокую клиническую эффективность в зарубежных [12] и отечественных исследованиях [20], относят ИПП. По данным систематических обзоров Leontiadis G.I. [6, 21], эффективность группы ИПП в лечении и профилактике острых ЖКК, обусловленных язвенным поражением желудка и ДПК превышает таковую плацебо и группы H2-блокаторов.
В последние годы прослеживается рост частоты ЖКК, связанных с применением НПВП [22]. Такие осложнения, как ЖКК и прободная язва, при их использовании регистрируются в 1-4% случаев [23], а летальность больных, госпитализированных по поводу ЖКК, вызванных приемом НПВП, составляет 5-10% [24]. К факторам, повышающим риск возникновения осложнений, обусловленных НПВП, относят: наличие в анамнезе гастродуоденальных язв или кровотечений; возраст 65 лет и старше; длительный прием высоких доз НПВП; одновременный прием кортикостероидов или антикоагулянтов, а также тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, сахарный диабет [25, 26]. Возможно, что наследственные нарушения активности изоформы цитохрома P450 СYP2С9 также могут рассматриваться в качестве фактора риска развития серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимающих НПВП [27].
Предупреждение НПВП-гастропатии и ее осложнений предполагает тщательный учет показаний и противопоказаний к назначению НПВП, профилактическое применение антисекреторных препаратов [28]. ИПП являются препаратами выбора в лечении язв, вызванных приемом НПВП. Для профилактики развития повреждений ЖКТ прием ИПП рекомендуется пациентам, длительно принимающим НПВП и имеющим факторы риска, способные привести к массивным и рецидивирующим ЖКК [22].
Цель данного обзора - рассмотрение и обсуждение клинических аспектов применения основных групп препаратов, используемых для профилактики и лечения эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ и ЖКК у больных, находящихся в ОИТР.
Антациды - препараты, снижающие кислотность путем химического взаимодействия с соляной кислотой в желудке, не влияют на секрецию соляной кислоты. Антациды должны приниматься с интервалом не менее 1-2 часов, а эффективность их дозы зависит от pH желудочного содержимого, что требует мониторинга этого параметра и коррекции вводимой дозы. Лекарственные формы антацидов предназначены только для приема внутрь. К их побочным эффектам относятся: нарушение водно-электролитного баланса, развитие диареи, окклюзия назо-гастрального зонда. Антацидные препараты влияют на абсорбцию значительного числа лекарственных средств (ингибиторы АПФ, фторхинолоны, противоэпилептические препараты, непрямые антикоагулянты, НПВП, сердечные гликозиды и др.). В настоящее время антациды не получили широкого применения у больных, находящихся в ОИТР.
Препараты с гастропротективным эффектом (например, сукральфат) выпускаются только для приема внутрь, что лимитирует их назначение больным реанимационного профиля (недоступен энтеральный путь введения). Сукральфат, являясь комплексом гидроксида алюминия и октасульфата сахарозы, растворяется в кислой среде, формируя защитную полимерную пастообразную массу. Препарат менее эффективен при повышении рН желудочного сока выше 4, например, во время энтерального питания или назначения антисекреторных препаратов. Отдельными исследователями отмечено развитие аспирационной пневмонии, которую авторы связывают с применением сукральфата [29]. К побочным эффектам сукральфата относятся: запор, окклюзия назо-гастрального зонда, накопление алюминия в организме, гипофосфатемия. Следует учитывать, что отдельные лекарственные средства взаимодействуют с сукральфатом, результатом чего является снижение их эффективности (дигоксин, непрямые антикоагулянты, фторхинолоны, антациды). Помимо гиперчувствительности к сукральфату другими противопоказаниями к его назначению являются непроходимость ЖКТ, ЖКК, тяжелая хроническая почечная недостаточность.
Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования демонстрируют эффективность H2-блокаторов в снижении риска и тяжести ЖКК у больных, находящихся в ОИТР [30, 31]. Одним из недостатков препаратов этой группы является их способность вызывать тахифилаксию при постоянной внутривенной инфузии, что затрудняет проведение эффективной терапии - обеспечение pH желудочного сока выше 4 [17, 32, 33]. В механизме развития тахифилаксии играет роль повышение образования эндогенного гистамина, конкурирующего за H2-гистаминовые рецепторы [34]. Появление этого феномена наблюдается в течение 42 часов с момента начала терапии H2-блокаторами [35], и коррекция внутрижелудочной pH может оказаться недостаточно эффективной, несмотря на применение препарата в значительных дозах [36]. Другим недостатком H2-блокаторов является отсутствие ингибирующего влияния на секрецию соляной кислоты, вызванную повышением вагусного тонуса, что делает их менее эффективными у больных с черепно-мозговой травмой или после нейрохирургических вмешательств. Наиболее частым побочным эффектом H2-блокаторов являются: головная боль, диспепсия, диарея. Более редко отмечено возникновение тромбоцитопении, аритмии, гипотензии и др. Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов выделяются почками, поэтому их дозу следует корректировать у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. H2-блокаторы взаимодействуют с широким спектром лекарственных средств (опиоидные анальгетики, анксиолитики,снотворные, нейролептики, антиаритмические препараты). Фамотидин и низатидин участвуют в лекарственных взаимодействиях в меньшей степени, чем остальные представители группы H2-блокаторов [2].
Антациды, сукральфат и H2-блокаторы снижают риск ЖКК по сравнению с плацебо [30, 37]. Еще десять лет назад в руководствах по профилактике острых язв ЖКТ и развития ЖКК рекомендовалось применение антацидных средств и H2-блокаторов [30, 38], причем последние и сегодня широко используются с этой целью в ОИТР. В международном руководстве по лечению больных тяжелым сепсисом или с септическим шоком (2008) рекомендуется профилактика острых язв (stress ulcer prophylaxis) с применением H2-блокаторов (уровень 1А) или ИПП (уровень 1B). При назначении терапии необходимо принимать во внимание способность антисекреторных препаратов повышать pH в желудке и потенциальную угрозу развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии [7].
Среди всех антисекреторных препаратов ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, пантопразол, омепразол, лансопразол и рабепразол) наиболее эффективно снижают продукцию соляной кислоты, обеспечивают более быстрое заживление повреждений пищевода, желудка и ДПК, чем H2-блокаторы рецепторов [39, 40]. В настоящее время ИПП являются предпочтительным средством лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и ДПК, синдрома Золлингера-Эллисона, а также входят в состав 3-компонентой схемы терапии для эрадикации H. pylori [40].
Препараты этой группы дозозависимо подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты путем угнетения Н+/К+-АТФазы - протонного насоса париетальной клетки [41]. Согласно Metz D.C. (2000), ИПП относится к препаратам выбора в лечении большинства желудочно-кишечных заболеваний, связанных с избыточной продукцией кислоты [42]. Преимущества ИПП перед H2-блокаторами обусловлены отсутствием способности вызывать тахифилаксию [32]. Это позволяет рассматривать ИПП как препараты с лучшей предсказуемостью эффекта, обеспечивающие более точный контроль pH, чем H2-блокаторы [33, 37]. Возможность надежного подавления секреции соляной кислоты является обоснованием применения ИПП для профилактики и лечения острых эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ в условиях ОИТР. Доказана способность ИПП надежно повышать и поддерживать внутрижелудочный уровень pH на уровне не менее 4 у больных, находящихся в ОИТР, во время проведения ИВЛ и в послеоперационном периоде [43-45].
В сравнительных исследованиях при применении ИПП продемонстрировано более выраженное повышение внутрижелудочного рН, чем при использовании H2-блокаторов [32, 43, 44]. В мета-анализе Leontiadis G.I. и соавт. (2006), включавшем 24 рандомизированных контролируемых исследования (n = 4373), показано, что у пациентов с ЖКК, обусловленными язвенными поражениями ЖКТ, терапия ИПП снижает частоту их рецидива эффективнее плацебо и H2-блокаторов. Кроме того, авторы отмечают снижение частоты хирургических вмешательств среди больных, получавших ИПП [21]. В мета-анализе, однако, не получено доказательств, что назначение ИПП снижает летальность по сравнению с применением других антисекреторных средств.
Какие свойства ИПП необходимо учитывать при выборе препарата из этой группы для профилактики и лечения острых эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ в условиях ОИТР? Очевидно, что ИПП должен обладать доказанной способностью повышать внутрижелудочный pH, обеспечивать надежный клинический эффект, иметь благоприятный профиль безопасности и характеризоваться незначительным взаимодействием с другими лекарственными средствами. Важными особенностями препарата, о которых необходимо помнить при выборе ИПП, являются спектр лекарственных форм (внутривенная, для приема внутрь перорально или через назо-гастральный зонд) и фармакокинетические свойства, позволяющие применять его у пациентов с полиорганной дисфункцией (почечной и печеночной). Внутривенные формы существуют у омепразола, пантопразола, эзомепразола и лансопразола, причем для первых трех ИПП они зарегистрированы в РФ.
Пантопразол в отличие от омепразола [46] и эзомепразола [47] не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Показатели фармакокинетики (площадь под кривой “концентрация-время” [AUC] - 5,35 мгЧч/л, максимальная концентрация в плазме крови - 5,26 мг/л, период полувыведения - 1,11 часа) после внутривенного введения пантопразола (Контролок) в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней оказались сравнимыми с таковыми, полученными после его однократного внутривенного введения [48, 49]. Фармакокинетика пантопразола (при приеме в дозах от 10 до 80 мг) в сыворотке/плазме крови имела линейный характер и не зависела от пути введения [50]. При применении 20, 40 и 80 мг пантопразола уровень рН в желудке повышался пропорционально дозе препарата [50]. Линейность значений показателей фармакокинетики пантопразола сохраняется даже при его внутривенном введении в дозе 240 мг. Эти фармакокинетические свойства существенно отличаются от выявленных при внутривенном введении омепразола. При повышении дозы последнего в том же диапазоне показатель AUC изменялся непропорционально, а период полувыведения увеличивался уже после однократного внутривенного введения [51-53]. Нелинейность фармакокинетики омепразола обусловлена его взаимодействием с системой цитохрома Р450 [54].
У больных пожилого возраста или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 0,48-14,7 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозы пантопразола [49]. После его внутривенного введения в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по Child-Pugh) значения AUC и периода полувыведения увеличивались в 5-6 раз по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев [49].