Автореферат: Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссии у больных героиновой наркоманией

Результаты исследования

I. Изучение клинико-психопатологических характеристик и гендерных различий у больных героиновой наркоманией в раннем постабстинентном периоде.

Анализ социально-демографического состава исследуемой группы показал, что большую часть больных (71,9%) составили мужчины и немного менее трети - женщины (28,1%). Необходимо отметить значительное преобладание лиц молодого возраста (средний возраст 23,2±0,31 года), что характерно для российской популяции наркозависимых в 2000-2003гг. Обращает на себя внимание существенная разница в клинических показателях между лицами с длительностью зависимости от опиатов менее 2-х лет и больными с большим стажем заболевания. В частности, у наркозависимых с меньшим стажем употребления опиатов (до 2-х лет), по данным ИТЗ, отмечался меньший уровень психиатрических (p=0,036) и юридических (р=0,003) проблем, более высокий показатель шкалы общего функционирования (р=0,041). Кроме того, по большинству показателей STAXI эти больные имели более низкий уровень агрессивности (р<0,05), а также значимо меньшую суточную дозу героина (р<0,0001) и потребление алкоголя (р=0,008). Эти данные свидетельствуют о важности терапевтических вмешательств на начальном этапе течения болезни.

Дескриптивный анализ гендерных различий показал, что у женщин выявляются более тяжелые последствия наркотизации, в частности, по данным ИТЗ, они имеют более выраженные экономические проблемы (р=0,044), соматические (р=0,014) и психические расстройства (р=0,002). В группе женщин отмечался более высокий уровень депрессии (p=0,019), личностной тревожности (p=0,001), а также большая выраженность других постабстинентных расстройств по ШОСА (p=0,005). Кроме того, оказалось, что у женщин, по данным STAXI, отмечается более высокий уровень конституциональной агрессивности (p=0,013) при относительно низком контроле агрессии (p=0,001). Все вышеперечисленное свидетельствует о более выраженных психопатологических расстройствах у наркозависимых женщин. Возраст начала наркотизации в нашем исследовании значимо не различался между мужчинами и женщинами. Полученные результаты гендерных различий во многом сходны с данными ряда других авторов (Chatham, Hiller, 1999; Teesson, Havard, 2005; Bargagli, Faggiano, 2006).

При корреляционном анализе взаимосвязей между тяжестью зависимости и выраженностью психопатологических симптомов было выявлено влияние пола на уровень и значимость таких взаимосвязей. В частности, увеличение суточной дозы героина обусловливало увеличение тяжести депрессии (ШДБ) (р<0,01), тревоги (ШТС) (р<0,05), постабстинентных расстройств (ШОСА) (р<0,01), предрасположенности к агрессии (р<0,05), и ситуативной агрессивности (STAXI) (р<0,05) только в группе мужчин. Кроме того, только у мужчин при возрастании суточной дозы наркотика отмечалось снижение показателя шкалы социального функционирования (р<0,01) и увеличение тяжести юридических проблем по ИТЗ (р<0,01). Однако, как у мужчин, так и у женщин с увеличением длительности зависимости снижался показатель шкалы общего функционирования (р<0,05), росла суточная доза употребляемого героина (р<0,01) и количество потребляемого алкоголя (р<0,01). В группе в целом увеличение длительности наркомании коррелировало с увеличением тяжести психиатрических проблем по ИТЗ (р<0,05) и повышением уровня агрессивности по ряду показателей STAXI (р<0,05).

Известно, что патологическое влечение к наркотику является стержневым психопатологическим феноменом и основной причиной рецидивов наркомании. Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о тесной взаимосвязи между выраженностью соматических проблем по ИТЗ (р<0.01) и социальным неблагополучием по шкале ШООФ (р<0.01), с одной стороны, и выраженностью патологического влечения к героину - с другой, что дает основание рассматривать направленные корригирующие вмешательства в социальную и медицинскую сферы больных как возможный способ профилактики рецидивов наркомании. Корреляционный анализ данных выявил достоверную взаимосвязь между тяжестью патологического влечения к героину с одной стороны, и выраженностью депрессии (р<0,001) и синдрома ангедонии (р<0,001), с другой. Кроме того, регрессионный анализ показал, что у исследуемых больных увеличение длительности воздержания от опиатов приводило к снижению патологического влечения к наркотику (р=0,017) и выраженности постабстинентных расстройств (ШОСА) (р<0,05).

С помощью регрессионного анализа были выявлены тесные взаимосвязи между тяжестью проблем, связанных с работой и средствами к существованию (ИТЗ) и наличием поведения, связанного с высоким риском ВИЧ-инфицирования инъекционным путем (р=0,029). В группе женщин, кроме того, выявилась достоверная взаимосвязь между поведением, связанным с высоким риском ВИЧ-инфицирования инъекционным путем с одной стороны, и уровнем агрессивности по шкале STAXI (р=0,001), а также употреблением психостимуляторов (р=0,043), с другой. У мужчин регрессионный анализ выявил взаимосвязь употребления психостимуляторов с поведением, связанным с высоким риском инфицирования ВИЧ половым путем (р=0,013). В группе женщин тот же анализ показал, что высокий риск инфицирования ВИЧ половым путем значимо связан с приемом марихуаны (р<0,0001). Кроме того, регрессионный анализ показал высокую статистическую значимость взаимосвязи между уровнем депрессии и риском ВИЧ-инфицирования половым путем у женщин (р<0,0001). Прием седативных препаратов снижал представленность поведения, связанного с высоким риском ВИЧ-инфицирования половым путем у женщин (р=0,012).

В целом, полученные данные свидетельствуют о более выраженной тяжести психопатологических расстройств и социальных проблем у женщин, зависимых от опиатов, что позволяет сделать предположение о том, что прогноз лечения у них может быть менее благоприятным, и они нуждаются в дифференцированном терапевтическом подходе.

II. Результаты исследования клинической эффективности применения блокатора опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией.

При включении в исследование группы не различались достоверно по возрасту, стажу наркомании, количеству предыдущих госпитализаций и средней суточной дозе героина (см. табл.1).

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных.

Примечание: критерий Манна-Уитни р>0,05

Результаты катамнестического исследования показали, что к концу 6-месячного срока участия в исследовании в группе больных, получавших налтрексон, рецидив наркомании наступил у 30 человек (30,9%), в то время как в группе плацебо - у 61 (64,2%, P<0.0001) (см. рис.1).

Рис. 1. Количество больных (%), закончивших программу исследования в ремиссии и пациентов с рецидивом героиновой наркомании (по группам лечения).

Примечание: * - статистическая значимость различий между группами р<0,001

Группа больных, получавших налтрексон, значимо отличалась от группы плацебо по количеству выбывших из исследования пациентов, а также по числу больных, находящихся в ремиссии, на протяжении всего исследования. В конце шести месяцев, 35,1% больных, принимавших налтрексон, оставались в ремиссии, по сравнению с 10,5% в группе пациентов, получавших плацебо (p=0,0004). Анализ выживаемости Каплана-Мейера для временного интервала до выбывания из исследования также показал высокую статистическую значимость различий между двумя группами больных (см. рис. 2). Средняя длительность удержания в программе лечения была значимо выше в группе больных, получавших налтрексон - 22,9 (20,5-25,3) недель, по сравнению с группой плацебо - 13,1 (10,7-15,5) недель (критерий Log Rank (Mantel-Cox)²=25,4; P<0.0001). Таким образом, количество пациентов, завершивших исследование в ремиссии, в группе налтрексона было значительно выше, в то время как количество пациентов, выбывших по причине рецидива, было ниже, что является убедительным свидетельством большей эффективности налтрексона по сравнению с плацебо в отношении стабилизации ремиссии при героиновой наркомании.

Рис. 2. Кривые выживаемости Каплана-Мейера для временного интервала до рецидива наркомании.

Примечание: статистическая значимость различий между группами р<0.0001

При анализе результатов исследования мочи на содержание опиатов использовалась композитная переменная, получившая название «балл эффективности терапии» (БЭТ) (W.Ling, 1997), для расчета которой пропущенные больными визиты рассматривались как эквивалентные положительным анализам на опиаты. Полученные результаты показали, что у больных, принимавших налтрексон, БЭТ был достоверно лучше, чем в группе плацебо, начиная с четвертой недели исследования (см. рис.3). По-видимому, больные обеих групп начинали употреблять героин с одинаковой частотой, однако результаты этого употребления были различны. У больных в группе плацебо употребление героина приводило в силу прайминг-эффекта к актуализации патологического влечения и, как следствие, - к рецидиву заболевания, в то время как в группе налтрексона героин не действовал, прайминг-эффект отсутствовал, патологическое влечение не актуализировалось, и больные, как правило, оставались в ремиссии.

Рис. 3. Балл эффективности терапии (сумма положительных анализов на опиаты и пропущенных визитов), по группам лечения.

Примечание: статистическая значимость различий между группами р<0,01

Рис. 4. Количество употребляемого алкоголя в сутки (в граммах чистого этанола) по группам лечения на протяжении исследования.

Примечание: статистическая значимость межгрупповых различий р=0,24

Употребление алкоголя, определяемое методом ретроспективного анализа, значительно увеличилось в течение первых 4 месяцев в обеих группах: в группе налтрексона с 7,7±1,2 до 18,3±4,1, в группе плацебо с 7,6±1,2 до 9,3±3,4 граммов чистого этанола в сутки. Однако достоверных различий между группами в уровне потребления алкоголя не было, p=0,24 (см. рис.4).

Процент положительных анализов на рибофлавин в моче был весьма высоким и варьировал в диапазоне 80 - 100% в обеих группах на всех сроках оценки среди тех больных, которые приезжали на назначенные раз в две недели визиты, и были обследованы. Эти данные соответствовали информации о регулярности приема препарата, полученной от родственников больных и, очевидно, свидетельствовали об успешности контроля комплайенса родственниками (см. табл.2).

Таблица 2. Комплайенс с приемом препаратов по рибофлавиновому маркеру в моче (%).

Патологическое влечение к героину достоверно снижалось с 3,9±0,3 баллов до 0,5±0,2 к концу лечения в группе налтрексона, с 4,0±0,3 до 0,4±0,19 в группе плацебо у тех больных, которые находились в ремиссии. На всех сроках оценки различия в интенсивности влечения между двумя группами отсутствовали (см. рис.5). Это свидетельствует об отсутствии у налтрексона способности непосредственно влиять на выраженность патологического влечения к опиатам.

Изначально повышенные показатели выраженности депрессии, тревоги и синдрома ангедонии постепенно снижались на протяжении всего исследования в обеих группах у больных, которые оставались в программе лечения и находились в ремиссии. Редукция уровня реактивной и личностной тревожности в группе налтрексона достигала статистической значимости на 2 недели раньше, чем в группе плацебо (см. табл. 3). В дальнейшем значимых различий в уровне депрессии, тревоги и выраженности синдрома ангедонии не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии у налтрексона способности купировать психопатологические расстройства на начальных этапах стабилизации ремиссии.

Рис. 5. Динамика патологического влечения к героину по визуальной аналоговой шкале.

Примечание: статистическая значимость межгрупповых различий р>0,05

Таблица 3. Динамика показателей депрессии, тревоги и шкалы синдрома ангедонии по месяцам лечения (M±SEM).