ПРЕПАРАТЫ С АНТИОКСИДАНТНЫМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
А.Л. Барсук, Л.В. Ловцова, А.А. Монахов
Аннотация
гемодиализ антиоксидантный лекарственный сердечный
Программный гемодиализ - главный метод заместительной терапии у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Сердечно-сосудистая патология является одной из основных причин смерти пациентов, находящихся на программном гемодиализе. В патогенезе сердечно-сосудистой патологии у данной категории пациентов существенное значение имеет оксидативный стресс, который приводит к эндотелиальной дисфункции. Теоретически применение лекарственных средств с антиоксидантным типом действия может снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Современные исследования демонстрируют противоречивые результаты влияния кислоты аскорбиновой на оксидативный стресс, функцию эндотелия, липидный профиль у этой категории пациентов. Следует отметить отсутствие общепринятого подхода к дозированию, путям введения, продолжительности применения кислоты аскорбиновой по отношению к процедуре гемодиализа.
Ключевые слова: программный гемодиализ, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия, антиоксиданты, кислота аскорбиновая.
Annotation
A. L. Barsuk, L. V. Lovtsova, A. A. Monakhov
MEDICINES WITH ANTIOXIDANT TYPE OF ACTION IN COMPLEX THERAPY OF HEMODIALYSIS PATIENTS (OVERVIEW)
Chronic hemodialysis is the main method of replacement therapy in patients with terminal stage of chronic renal failure. Cardiovascular pathology is one of the main causes of death of hemodialysis patients. Oxidative stress leads to endothelial dysfunction and it is significant in the pathogenesis of cardiovascular pathology in this category of patients. Theoretically, the use of drugs with antioxidant type of action can reduce the risk of cardiovascular complications in hemodialysis patients. Modern investigations show inconsistent results of the effect of ascorbic acid on oxidative stress, endothelial function, lipid profile in this category of patients. It should be noted that there is no generally accepted approach to dosing, routes of administration, duration of application of ascorbic acid in relation to the procedure of hemodialysis.
Keywords: chronic hemodialysis, oxidative stress, endothelial dysfunction, antioxidants, ascorbic acid.
Основная часть
Началом программного гемодиализа (ПГД) считают 1960 г. Применение этого метода стало возможным благодаря тому, что удалось решить проблему долговременного сосудистого доступа [1]. С этого момента ПГД остается основным методом заместительной почечной терапии - в мире около 80 % пациентов с терминальной почечной недостаточностью находятся на программном гемодиализе; в России этот показатель составляет около 72 % [2].
Согласно данным Регистра Общества трансплантологов в 2014 г. в России было проведено до 7,3 пересадок донорской почки на 1 млн населения в год. Для сравнения - величина годового прироста количества пациентов на заместительной почечной терапии составляет около 40 на 1 млн населения [3]. Одним из методов заместительной почечной терапии является гемосорбция. Гемосорбция имеет целый ряд преимуществ перед гемодиализом, но свойства брюшины как диализной мембраны со временем снижаются, и практически всех пациентов в итоге приходится переводить на гемодиализ. Кроме того, в результате гемосорбции возможно развитие перитонита, а ожирение, грыжи, спайки брюшной полости являются противопоказаниями к проведению перитонеального диализа [4]. В связи с этим в обозримой перспективе программный гемодиализ, по-видимому, останется основным методом заместительной почечной терапии.
Несмотря на широкое применение гемодиализа, постоянное усовершенствование оборудования и расходных материалов, применяемых для его проведения, совершенствование сопровождающей гемодиализ фармакотерапии, сердечно-сосудистая патология остается основной причиной смерти пациентов, находящихся на ПГД. Диализные пациенты подвержены воздействию и традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и многочисленных дополнительных, связанных с уремией и самим диализом. Относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 10 раз выше у диализных пациентов, чем в общей популяции [5-8].
Одним из значимых факторов развития сердечно-сосудистой патологии у данной категории пациентов является оксидативный стресс. Это состояние определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и реализацией механизмов антиоксидантной защиты. Свободные радикалы напрямую повреждают эндотелиальные клетки, ускоряют разрушение монооксида азота, смещают баланс факторов эндотелия в сторону вазоконстрикции, запускают воспалительную реакцию, усиливающую повреждение тканей, способствуют развитию атеросклероза. В исследованиях показано, что оксидативный стресс сопутствует и способствует прогрессированию артериальной гипертонии, в том числе реноваскулярной и злокачественной, дислипидемии и всех форм ишемической болезни сердца, реперфузионной ишемии, тромбоза, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и диабетической кардиомиопатии, дилатационной кардиомиопатии [9-11].
Оксидативный стресс сопровождает все стадии хронической болезни почек (ХБП) и прогрессирует вместе с ней. Терминальная пятая стадия ХБП, требующая проведения заместительной почечной терапии, сопровождается максимально выраженным оксидативным стрессом [12, 13].
Патогенез оксидативного стресса при ХБП, особенно у диализных пациентов многогранен, сложен, до конца не изучен [14]. Во-первых, оксида- тивный стресс провоцируют те заболевания, которые чаще всего приводят к почечной недостаточности: СД 2 типа [15], гломерулонефрит [16], артериальная гипертония [17]. Во-вторых, некоторые уремические токсины (индол- 3-уксусная кислота и индоксил сульфат) также способствуют развитию оксидативного стресса. Уремические токсины частично фиксируются на белках плазмы, что снижает степень их удаления диализными методами [18, 19]. Еще одним фактором развития оксидативного стресса является гипергомоци- стеинемия - концентрация гомоцистеина у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на ПГД, существенно выше, чем у здоровых лиц. Гомоцистеин способствует продукции активных форм кислорода и вызывает оксидативный стресс [20-22]. Свой вклад в развитие оксидатив- ного стресса вносит также анемия, которая развивается практически у всех пациентов, находящихся на ПГД. Анемия ведет к гипоксии, при которой происходит резкая активация процесса свободно-радикального окисления на фоне снижения антиоксидантной защиты организма. При этом внутривенное введение препаратов железа таким пациентам также стимулирует образование свободных радикалов и повреждение тканей, в первую очередь эндотелия [14, 23]. В крови пациентов с почечной недостаточностью, в том числе находящихся на ПГД, снижен уровень некоторых естественных антиоксидантов, включая кислоту аскорбиновую [14]. В исследованиях продемонстрировано: у диализных пациентов концентрация витамина С имеет обратную корреляционную связь с риском смерти от сердечно-сосудистых и иных причин [24-26]. Наконец, сама процедура гемодиализа стимулирует оксидативный стресс. В исследовании показано, что непосредственно после процедуры гемодиализа суммарная концентрация активных форм кислорода возрастает в крови в среднем в 14 раз по сравнению с додиализным уровнем. Основная гипотеза - гемодиализ сопровождается развитием оксидативного стресса, потому что при контакте с диализной мембраной активируются нейтрофилы, увеличивая продукцию активных форм кислорода [27].
Таким образом, оксидативный стресс является важнейшим звеном патогенеза осложнений у данной категории пациентов, а включение в состав комплексной терапии препаратов с антиоксидантным типом действия, соответственно, обоснованно и целесообразно. Антиоксиданты призваны не только восстанавливать баланс между свободнорадикальным окислением и антиоксидантной защитой, но и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов, находящихся на ПГД [28].
Витамин С играет чрезвычайно важную роль в антиоксидантной системе организма человека. По-видимому, это единственный антиоксидант, который способен не только останавливать цепную реакцию перекисного окисления, но и восстанавливать молекулы, уже поврежденные, убирая неспаренный электрон, в свою очередь трансформируясь в аскорбат и дегидроаскорбат [29]. При этом необходимо учитывать, что высокие дозы аскорбиновой кислоты (превышающие четырехкратно и более суточную потребность у крыс) обладают прооксидантной активностью [30].
Некоторые проспективные исследования демонстрируют связь между сниженной концентрацией витамина С в плазме крови и риском развития сердечно-сосудистой патологии и смерти от нее у лиц без почечной недостаточности. Так, в исследовании, проведенном в Финляндии, участвовало 1605 случайно выбранных мужчин в возрасте от 42 до 60 лет без симптомов ишемической болезни сердца. Наблюдение продолжалось 5 лет. Риск развития инфаркта миокарда у лиц с дефицитом витамина С оказался в 3,5 раза выше, чем у участников исследования без подобного дефицита [31]. В исследовании, проведенном в Великобритании, изучали зависимость от концентрации витамина С в плазме крови и общей смертности, а также нефатальной сердечной недостаточности. Всего в исследовании участвовали 9187 мужчин и 11112 женщин без хронической патологии в возрасте 39-79 лет. Медиана наблюдения - 4 года. Результаты исследования показали, что более высокая концентрация витамина С снижала риск развития сердечной недостаточности, а именно на каждые 20 мкмоль/л увеличения концентрации этого витамина риск развития сердечной недостаточности снижался на 9 % [32]. В исследовании с медианой наблюдения 15 лет у молодых здоровых добровольцев (2884 участника, средний возраст участников 35 лет) было показано, что уровень витамина С в плазме имеет обратную корреляционную связь с риском развития артериальной гипертонии [33]. В исследовании MIVIT (Myocardial Infarction and Vitamins) 800 пациентов с острым инфарктом миокарда (из них 122 пациента страдали СД 2 типа) получали перорально витамин Е в дозе 800 МЕ и витамин С в дозе 1000 мг в сутки. Комбинация витаминов значимо снизила смертность в течение 30 дней после перенесенного инфаркта - в 2,75 раза, правда только среди пациентов, страдающих сахарным диабетом [34]. Следует отметить, что имеются данные о результатах плацебо- контролируемых исследований, не подтверждающих роль витамина С в первичной профилактике сердечно-сосудистой патологии [35].
Исследования демонстрируют способность витамина С уменьшать окислительное повреждение и жиров, и белков, и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В исследовании 34 пациента, находящиеся на ПГД с доказанным дефицитом цинка, были рандомизированы на три группы и получали перорально витамин С в дозе 250 мг (15 человек) или цинк в дозе 20 мг (12 человек), или плацебо (7 пациентов) в течение 3 месяцев ежедневно. Дополнительно была набрана группа из 16 здоровых добровольцев в качестве группы сравнения. Плазменные уровни витамина С, цинка, концентрацию малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах, а также осмотическую резистентность эритроцитов измеряли до начала и через 3 месяца терапии. Оба варианта терапии снижали уровни МДА в эритроцитах и увеличивали их осмотическую резистентность. Однако, в отличие от витамина С, цинк вызывал тошноту, рвоту, лихорадку и мышечную слабость [36]. В другом рандомизированном плаце- боконтролируемом исследовании (в группах по 21 диализному пациенту) введение витамина С в дозе 250 мг в сутки в течение 12 дней значимо снизило уровни МДА по сравнению с плацебо [37]. Показано также, что внутривенное введение витамина С в дозе 300 мг перед процедурой гемодиализа значимо снижает уровень 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина - маркера оксидативного повреждения ДНК, а также внутриклеточную продукцию лимфоцитами свободных радикалов [38].
Одним из перспективных направлений профилактики оксидативного стресса в процессе гемодиализа является разработка диализных мембран с антиоксидантным покрытием. В основном в качестве такого покрытия используют витамин Е. В метаанализе ряда соответствующих исследований показано, что покрытие витамином Е значимо снижает уровни ТБК-реактив- ных продуктов (ТБК - тиобарбитуровая кислота, которая реагирует с МДА и, в меньшей степени, с другими различными веществами), интерлейкина-6 и С-реактивного белка. Однако это покрытие не приводит к системному повышению антиоксидантного статуса, не увеличивает активность супероксид- дисмутазы, одного из основных ферментов антиоксидантной защиты [39]. По-видимому, более выраженный антиоксидантный эффект имеет внутривенное введение высокой дозы витамина С после процедуры гемодиализа. Это подтверждается данными исследования, в котором 80 пациентов, находящихся на ПГД, были разделены на четыре группы по 20 человек в каждой: в одной группе после проведения процедуры гемодиализа пациентам вводили аскорбиновую кислоту в дозе 1000 мг внутривенно, в другой использовали специальную диализную мембрану с покрытием, содержащим витамин Е, в третьей пациентам вводили витамин С в той же дозе и одновременно применяли мембрану, покрытую витамином Е, в четвертой группе антиоксиданты не применяли. В крови пациентов исследовали уровни активных форм кислорода, антиоксидантную активность плазмы, а также уровень формирования гидроперекисей в течение 4 ч после процедуры гемодиализа. Внутривенное введение витамина С снизило образование активных форм кислорода на 81 %, а использование диализной мембраны с витамином Е - на 50 %. Кроме того, только применение витамина С значительно увеличило антиоксидантную активность плазмы и снизило уровень перекисного окисления в плазме. Добавление диализной мембраны с витамином Е не усилило антиоксидантную активность витамина С [27]. В плацебоконтролируемом исследовании пероральное ежедневное введение аскорбиновой кислоты в дозе 1000 мг пациентам, начинающим лечение ПГД, также продемонстрировало тенденцию к снижению роста концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке крови в течение первого года диализной терапии [40]. Необходимо отметить еще один вариант возможного влияния на оксидативный статус пациентов с терминальной почечной недостаточностью через концентрацию витамина С в плазме крови - за счет применения гемодиафильтрации - относительно нового метода заместительной почечной терапии. Показано, что наиболее современная модификация гемодиафильтрации (HFR-Supra) приводит к меньшему оксидативному стрессу и в меньшей степени выводит витамин С из плазмы крови, чем другие методы экстракорпоральной заместительной почечной терапии [41]. В плацебоконтролируемом исследовании показано, что внутривенное введение высокой дозы витамина С (3000 мг) лицам с тяжелой почечной недостаточностью (преддиализные пациенты и находящиеся на ПГД) приводит к многократному росту общей антиоксидантной активности сыворотки, однако эндотелийзависимую вазодилятацию витамин С улучшил только у преддиализных пациентов [42]. В другом исследовании продемонстрировано, что пероральное введение витамина С в дозе 2000 мг уже через 2 ч после приема значимо улучшает функцию эндотелия у пациентов, находящихся на ПГД [43].