Материал: Патологическое старение

пациентов пожилого и старческого возрастов с клиническими симптомами инфекции дыхательных путей была показана геропрофилактическая эффективность препарата, состоящего из комбинации двух аналогов рапамицина, ингибирующих mTORC1 (соединение под кодом RTB101 и противоопухолевый фармпрепарат с иммунодепрессивным действием эверолимус). В середине 2019 г. с согласия FDA (США) была запущенна третья фаза крупномасштабных клинических исследований на людях комбинации RTB101 и эверолимуса. Компания «ResTORbio», курирующая эти исследования, лицензировала всемирные права на методику ингибирования mTORC1 с использованием RTB101 отдельно или в сочетании с эверолимусом или другими ингибиторами mTOR от «Novartis International Pharmaceutical Ltd».

Заслуживающим пристального внимания новым направлением в профилактике и лечении патологии ЦНС, в том числе цереброваскулярной, является попытка коррекции процессов системного воспаления и нейровоспаления. Вялотекущий провоспалительный фенотип даже получил особое наименование «инфламмэйнджинг». Предрасположенность к данному процессу усиливается в организме при старении, а теория этого процесса, объединяющего термины «воспаление» (inflammation) и «старение» (aging), предполагает, что для старения характерно хроническое субклиническое воспаление. Причинами его может быть стимуляция иммунной системы хроническими инфекциями, аутоиммунизация продуктами разрушения собственных клеток, подвергнутых апоптозу при нарушении процесса аутофагии, а также кишечная микрофлора. Воспаление также вовлечено в патогенез атеросклероза, ожирения, сахарного диабета 2-го типа, т.е. возраст-ассоциированных патологий. В связи с этим логично предположить, что коррекция воспаления должна иметь геропротекторный и

101

регенеративный эффекты. Действительно, отмечаются факты позитивного влияния ибупрофена – нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата на выраженность клинических проявлений различных возрастассоциированных нарушений. Использование данного препарата увеличивало в эксперименте продолжительность жизни разных видов организмов, а длительное применение ибупрофена снизило риск развития болезней Альцгеймера и Паркинсона более, чем на 30%. Лечение ибупрофеном синаптического и когнитивного дефицита подавляло активацию астроцитов, восстанавливало синаптическую пластичность и функцию памяти. Ибупрофен через активацию экспрессии субъединиц рецептора N-метил-D- аспартата (NMDA) в эксперименте улучшал когнитивные функции у старых животных. Таким образом, ибупрофен, являющийся одним из самых безопасных препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств, может рассматриваться как потенциальный эффективный и безопасный геропротектор с регенеративными свойствами.

Новые разработки касаются также клеточной сенесценции. Этим термином обозначается состояние клетки, вызванное стрессовыми воздействиями, которые как раз и способствуют ускоренному старению, и некоторыми физиологическими процессами, для которых характерны длительная и практически необратимая остановка клеточного цикла. Но ряд механизмов указанной остановки клеточного цикла различны по отношению к возрасту. В процессе старения и накопления необратимых повреждений ДНК, вызывающих генетическую нестабильность, одна часть клеток элиминируется по апоптозному механизму, другая часть, минуя апоптоз, как раз и переходит в состояние, известное как сенесценция. При этом прекращается деление клеток, и в них увеличивается продукция провоспалительных факторов. И

102

хотя сенесцентные клетки составляют небольшое количество клеток в организме, тем не менее, именно они секретируют провоспалительные цитокины, хемокины, ростовые факторы которые образуют секреторный фенотип ассоциированный со старением (senescence-associated secretory phenotype – SASP). Именно этот секреторный фенотип вносит свой весомый вклад в прогрессирование старения и даже канцерогенеза путем влияния на микроокружение. С увеличением возраста в организме снижается контроль иммунной системы над количеством сенесцентных клеток, что еще более снижает регенераторный потенциал тканей, индуцирует хроническое воспаление, развитие возраст-ассоциированных заболеваний. Как оказалось, некоторые вещества обладают сенолитической активностью, и при введении их в организм целенаправленно уменьшают количество сенесцентных клеток, что позволяет использовать их в качестве геропротекторов и лекарственных препаратов широкого спектра действия. Например, в доклинических исследованиях комбинации препаратов кверцетина и дазатиниба улучшила функции сердечнососудистой системы старых животных, увеличила продолжительность их жизни и выживаемость после воздействия ионизирующего облучения. В первой стадии клинических испытаний данная комбинация показала свою эффективность при лечении идиопатического легочного фиброза. Начаты активные испытания ещё одного сенолитика – физетина, являющегося природным флавоноидом, растительным пигментом, содержащимся во фруктах и овощах. В исследованиях на животных была продемонстрирована эффективность физетина в замедлении темпов старения и уменьшении риска развития возрастассоциированных заболеваний за счет снижения хронического воспаления при уменьшении провоспалительной секреции сенесцентных клеток. В

103

настоящее время проводятся клинические испытания препарата при отчетливых доказательствах его эффективности.

Васпекте профилактики и лечения возрастассоциированной патологии, в том числе сердечнососудистых, цереброваскулярных заболеваний,

рассматриваются вопросы здорового образа жизни. Здесь,

конечно же, есть много нестыковок и противоположных мнений даже самых известных специалистов. Особая роль отводится трем «китам» – диете, физической и интеллектуальной активности.

Вопросы диеты рассматриваются в связи с тем, что ожирение и метаболический синдром увеличивает риск развития не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и деменции. Считается даже, что увеличенное количество жиров в рационе через спровоцированный ими дисбактериоз кишечника может быть источником системного воспаления, потенциально способствующего усилению нейровоспаления. Но в весьма масштабном сравнительном исследовании на животных эти факты не подтвердились. В процессе использования обогащенной жирами диеты было показано значительное изменение в микробиоте кишечника, но без последующего воздействия на нейровоспаление, измеряемое

спомощью анализа состояния микроглии, образований коры головного мозга, гиппокампа и гипоталамуса. Также не было выявлено негативной динамики когнитивных функций. Тем не менее, некоторые авторы утверждают о необходимости дальнейших исследований в этом направлении при учете таких факторов, как продолжительность диеты, состав рациона, возраст и др.

Впоследние годы широко обсуждается вопрос о так называемом когнитивном резерве, который определяет степень вероятности формирования когнитивных нарушений и степень же их возможной выраженности.

104

Строго говоря понятие когнитивного резерва обозначает способность головного мозга сохранять свою функциональную активность в любом возрасте и при воздействии многих патологических факторов. Считается, что исчисляемой мерой данного когнитивного резерва является совокупность так называемых количественных параметров головного мозга, к которым относятся общий размер мозга, число нейронов, синапсов, дендритная плотность и т.д. Указывается также, что восприимчивость индивида к развитию патологии головного мозга является результатом взаимодействия разнонаправленных процессов: повреждения ткани мозга и способности мозга сохранять высокую функциональную активность за счет упомянутого когнитивного резерва. В Другими исследователями порог функционального снижения ЦНС определяется не количественными измерениями в структурах мозга, а совокупностью изменений, детерминированных опытом индивида. С этих позиций когнитивный резерв мозга определяется как некий ресурс, который развивается через пожизненную, стимулирующую познавательную деятельность и в той или иной степени защищает индивида от клинических проявлений когнитивного спада.

Существующие данные свидетельствуют в пользу того, что когнитивный резерв выступает одновременно как предохранительный механизм нарушений когнитивной сферы и как фактор, увеличивающий потенциал восстановления когнитивных функций при произошедших нарушениях. Наблюдение относительно благоприятного течения патологических процессов, поражающих головной мозг у ряда пациентов пожилого и старческого возраста явилось первоначальной концептуальной моделью изучения мозговых ресурсов. С другой стороны, перспективным направлением оказалось изучение

105