Статья: Патобиохимические факторы риска развития сахарного диабета

Патобиохимические факторы риска развития сахарного диабета

А.А. Ерещенко, Н.В. Иванова, Е.Е. Потякина, А.А. Виденин, И.А. Бородина

Аннотация

В статье приведены данные последних лет о распространенности сахарного диабета в мире и в Российской Федерации. Выделены корригируемые и не корригируемые факторы риска развития сахарного диабета. Рассмотрены особенности механизма реализации гипогликемического эффекта инсулина в мышечной, жировой ткани, печени. Приведены молекулярные и патобиохимические факторы развития сахарного диабета 1 и 2 типов. Описаны наиболее часто встречающиеся мутации в гене инсулина и в гене инсулинового рецептора. Подробно рассмотрены возможные механизмы действия некоторых веществ (триглицериды, свободные жирные кислоты и такие адипокины, как резистин, фактор некроза опухолей-а и интерлейкин-6, адипонектин), избыток или недостаток которых характерен для ожирения, и может привести к формированию инсулинорезистентности.

Ключевые слова: сахарный диабет, инсулин, инсулинорезистентность, ожирение, факторы риска.

Abstract

риск сахарный диабет

Pathiochemical risk factors of development of sugar diabetes (literature review)

A. A. Ereshchenko, N. V. Ivanova, E. E. Potyakina, A. A. Videnin, I. A. Borodina

The article presents recent data on the prevalence of diabetes mellitus in the world and in the Russian Federation. Modifiable and unmodifiable risk factors of the development of diabetes mellitus have been identified. The peculiarities of the mechanism of realization of hypoglycemic effect of insulin in muscles, adipose tissue, liver was investigated. Molecular and biochemical pathology factors of development of type 1 and type 2 diabetes mellitus are presented. The most common mutations in the insulin gene and in the gene of the insulin receptor are described. Possible mechanisms of action of substances (triglycerides, free fatty acids and such ad- ipokines as resistin, tumor necrosis factor-а and interleukin-6, adiponectin), which may lead to the formation of insulin resistance are described in detail.

Keywords: diabetes mellitus, insulin, insulin resistance, obesity, risk factors.

Распространенность сахарного диабета. Факторы риска

В современном мире наблюдается значительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД). По данным Всемирной организации здравоохранения, число людей с этим заболеванием возросло со 108 млн в 1980 г. до 422 млн в 2014 г., а глобальная распространенность диабета среди людей старше 18 лет за этот период увеличилась с 4,7 до 8,5 % (рис. 1) [1]. Причем на данный момент отмечается тенденция увеличения заболеваемости среди благополучного населения с доходом выше среднего уровня. В Российской Федерации показатель распространенности СД составляет 10,3 % среди женщин и 8 % среди мужчин, что превышает среднее значение по миру [2].

Рис. 1. Тенденции распространения сахарного диабета в странах с различным уровнем дохода за период 1980-2014 гг. (2016)

Доказана связь развития СД с факторами риска, среди которых различают некорригируемые и корригируемые. Некорригируемые ассоциированы с наследственной предрасположенностью, полом, возрастом, наличием аутоиммунных заболеваний. Корригируемые факторы преимущественно связаны с образом жизни и сопутствующими патологиями. К ним относятся наличие избыточного веса, ожирение, недостаточная физическая активность, вредные привычки, дислипидемия, артериальная гипертензия (табл. 1). Корригируемые факторы риска представляют наибольший интерес для разработки профилактических мер [3].

Таблица 1. Распространенность сахарного диабета и сопутствующих факторов риска в РФ

Различают СД 1 и 2 типа. СД 1 типа (инсулинозависимый) и его проявления возникают вследствие нарушения секреции инсулина Р-клетками островков поджелудочной железы. При СД 2 типа нарушается чувствительность рецепторов к инсулину, развивается инсулинорезистентность, что приводит к нарушению утилизации глюкозы тканями [4].

Механизм реализации гипогликемического эффекта инсулина в мышечной, жировой ткани, печени

Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей, соединенных дисульфидными мостиками [5], реализация гормонального сигнала осуществляется по мембранно-опосредованному механизму. Инсулин способствует проникновению глюкозы в цитозоль миоцитов и адипоцитов. Данные клетки содержат множество белков-транспортеров глюкозы 4 типа (ГЛЮТ4) [6] инсулин способствует их активации и выстраиванию на клеточной мембране, что приводит к проникновению глюкозы в клетки. В миоцитах эта глюкоза затрачивается на синтез гликогена, а в адипоцитах она подвергается процессу гликолиза, промежуточные продукты которого являются субстратами для синтеза липидов [7].

Инсулин действует и на клетки печени. В них он также стимулирует гликогенез и синтез липидов. Однако, в отличие от жировой ткани, печень синтезирует липиды и экспортирует их в другие ткани посредством транспортных форм липидов - липопротеинов [8]. В клетках печени отсутствуют ГЛЮТ4-белки, соответственно механизм действия инсулина на них реализуется иначе, и связан он не с регуляцией поступления глюкозы в клетки, а с регуляцией активности ферментов трех ключевых метаболических процессов [9]. Во-первых, инсулин подавляет активность гликогенфосфорилазы, что приводит к замедлению гликогенолиза и усилению гликогенеза в печени и миоцитах [10]. Во-вторых, он стимулирует действие ферментов гликолиза и способствует распаду глюкозы до ацетил-коэнзима А, что обеспечивает субстратами процесс синтеза жирных кислот. Одновременно инсулин подавляет ферменты глюконеогенеза, тормозя синтез глюкозы из неуглеводных компонентов. В-третьих, инсулин активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, которая является ключевым ферментом в синтезе жирных кислот, что приводит к активации синтеза малонил-КоА. Помимо этого, инсулин снижает активность липазы, что приводит к замедлению расщепления триацилглицеринов и активации их синтеза из жирных кислот. Из этого следует, что действие инсулина на тропные ткани сводится к стимуляциции утилизации глюкозы на синтез гликогена и жиров [11].

Наиболее часто встречающиеся мутации генов инсулина и инсулинового рецептора

Чаще всего причиной развития СД 1 типа является повреждение Р-клеток островков поджелудочной железы вследствие панкреатита или аутоиммунного процесса [12]. Возникновение аутоиммунного воспаления опосредовано генетической предрасположенностью.

Мутации в гене инсулина INS снижают его сродство к рецептору, тем самым уменьшая чувствительность к нему. У пациентов с СД преимущественно встречаются 3 типа мутаций:

1) замена фенилаланина на серин в положении B24;

2) замена фенилаланина на лейцин в положении В25;

3) замена дипептида «лизин-аргинин» в составе С-пептида [13].

Данные мутации до недавнего времени были малоизучены. Большинство из них приводит к гиперпроинсулинемии и течению СД в легкой форме. Большое количество новых данных было получено при изучении мутации в гене INS у пациентов с перманентным неонатальным СД, манифестация которого происходит в первые месяцы жизни ребенка. Частота патологии составляет не менее 1 на 500 тыс. новорожденных [14]. В большинстве случаев одним из лидирующих молекулярных механизмов развития данного заболевания является инактивирующая мутация генов KCNJ11 и ABCC8, приводящая к нарушению функционирования субъединиц АТФ-зависимых калиевых каналов Р-клеток островков поджелудочной железы с последующей деполяризацией мембраны, что приводит к избыточному проникновению кальция в клетку и, как следствие, гиперсекреции инсулина [15]. Другой механизм развития этой патологии связан с активирующими мутациями в генах GCK nGLUDi, принимающих участие в регуляции внутриклеточных процессов метаболизма глюкозы. К редким генетическим причинам относятся мутации генов HADH, HNF4A, SLC16A1, INSR, UCP2. Более чем в 40 % случаев молекулярно-генетический механизм формирования патологии остается неизвестным [16].

Инсулиннезависимый СД 2 типа развивается вследствие инсулинорези- стентности, которая представляет собой снижение чувствительности тканей, главным образом жировой, мышечной и ткани печени, к действию инсулина [17]. Причиной этого может являться генетическая предрасположенность, однако чаще всего инсулинорезистентность выявляется у лиц с ожирением [18].

Потенциально причиной инсулинорезистентности может стать мутация в гене любого белка, который в роли сигнальной молекулы, фермента, субстрата или фактора участвует в процессе передачи инсулинового сигнала или опосредует его гипогликемическое действие [19]. Основным звеном в цепи передачи гормонального сигнала является рецептор к инсулину. Он представляет собой гликопротеин-гетеродимер, субъединицы которого соединены дисульфидными мостиками. Его а-субъединицы почти полностью расположены на внешней стороне плазмалеммы и связывают инсулин, а Р-субъеди- ницы располагаются трансмембранно, они обладают тирозинкиназной активностью и участвуют в передаче гормонального сигнала, фосфорилируя субстрат инсулинового рецептора [20].

Выделяют 5 групп мутаций инсулинового рецептора, различающихся по механизму воздействия. В зависимости от этого мутации могут приводить к снижению скорости биосинтеза; дефектам посттрансляционной модификации и внутриклеточного транспорта; дефектам связывания с инсулином; снижению тирозинкиназной активности; ускоренному разрушению белка- рецептора [21].

Гипогликемический эффект инсулина реализуется с помощью сигнального пути Ras, представляющего собой комплекс белков (GRB 2 - growth factor receptor bound protein 2, Ras-белок), активирующих факторов (GAP - GTP-ase Activating Factor, GEF - GTP Exchange Factor; SOS - Son Of Sevenless) и ферментов (Raf-1-киназа; МАПК-киназа; протеинкиназа pp90S6; протеинфосфатаза; гликогенсинтаза; киназа гликогенфосфорилазы и др.), активация которых по каскадному принципу обеспечивает основные процессы реализации гипогликемического эффекта инсулина - стимуляцию синтеза гликогена и подавление гликогенолиза [22, 23]. На любом этапе этого сложного пути может произойти сбой, обусловленный ингибированием одного из перечисленных ферментов или мутацией в его гене, приводящий к развитию инсулинорезистентности (табл. 2) [24].

Таблица 2

Мутации генов ферментов и метаболитов, участвующих в активации синтеза гликогена

Также инсулинорезистентность может быть опосредована нарушением работы транспортера глюкозы ГЛЮТ4 [25]. Он представляет собой трансмембранный белок, четвертичная структура которого включает 12 трансмембранных доменов, а N- и С-концевая части располагаются внутри цитоплазмы

Это единственный инсулинзависимый переносчик глюкозы. Как было отмечено ранее, он локализуется в клетках скелетной и сердечной мышечной, а также жировой ткани и переносит глюкозу путем облегченной диффузии

В отсутствие инсулинового сигнала ГЛЮТ4 располагается в цитоплазме, а при получении этого сигнала - встраивается в плазмалемму. Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, возможны на этапах передачи сигнала инсулина о перемещении ГЛЮТ4 к плазматической мембране, его перемещении в цитоплазме, включении его в состав плазмалеммы [28].

Патобиохимические механизмы влияния ожирения на развитие инсулинорезистентности

Негативное влияние ожирения и избыточной массы тела на чувствительность к инсулину обусловлено рядом факторов. Среди них важную роль играет увеличение потребности в инсулине вследствие увеличения массы жировой ткани [29], а также действие веществ, избыток которых характерен для ожирения. К последним относятся триглицериды, свободные жирные кислоты и такие адипокины, как резистин, фактор некроза опухолей-а и интерлейкин-6, адипонектин [30].

Триглицериды являются негормональными антагонистами инсулина. Также их влияние на инсулинорезистентность заключается в нарушении работы и снижении количества переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4. Избыток свободных жирных кислот приводит к активации глюконеогенеза, ингибированию процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также к нарушению передачи сигнала инсулина в скелетных мышцах. Также жирные кислоты оказывают липотоксический эффект на поджелудочную железу [31].

Резистин ингибирует липогенез, уменьшает способность инсулина подавлять глюконеогенез в печени [32], а также вызывает экспрессию маркеров воспаления в гипоталамусе [33].

Фактор некроза опухолей-а секретируется макрофагами, инфильтрированными в жировой ткани. Он снижает чувствительность жировой ткани к инсулину и замедляет проведение инсулинового сигнала [34]. Кроме того, он тормозит экспрессию гена транспортера GLUT4 и угнетает секрецию адипонектина, а также стимулирует липогенез, рост адипоцитов и синтез жирных кислот [35].