Статья: Ответ на химиотерапию у больных раком молочной железы может зависеть не только от биологического подтипа опухоли, но и от гормонального статуса пациентки

Известно, что все женщины, больные РМЖ, независимо от биологического подтипа страдают от гормональной дисфункции, причиной которой является не только само заболевание, но и последующее лечение, в частности химиотерапия (ХТ) [16]. После неоадьювантной ХТ уровень в крови практически всех исследованных гормонов у больных РМЖ независимо от биологического подтипа также отличался от показателей нормы (табл. 2). Так, у пациенток с люминальным В РМЖ 1-й и 2-й группы после лечения уровень пролактина был ниже нормы в 1,3 раза и в 2,5 раза соответственно; Р 4 - в 1,7 раза и в 6,8 раза; ЛГ - в 1,9 раза и в 6,2 раза; ФСГ - в 1,7 раза и в 1,5 раза; Т - в 1,5 раза и в 5 раз; кортизола - в 1,5 раза и в 1,7 раза по сравнению с нормой. Только содержание Е 2 в крови превышало показатели доноров в обеих группах в среднем в 1,4 раза.

Таблица 2

Уровень гормонов в крови больных раком молочной железы после неоадьювантной химиотерапии

Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателям доноров; 2 - по сравнению с 1-й группой.

При ТНР РМЖ после лечения в 1-й и 2-й группах больных уровень в крови ПРЛ был ниже нормы в 2,2 раза и в 2,7 раза; Р 4 - в 1,9 раза и в 6,8 раза; ЛГ - в 2,2 раза и в 2,7 раза соответственно; кортизола в среднем в 2 раза. Только в 1-й группе в норме оказалось содержание Е 2 и ФСГ, тогда как во 2-й группе Е 2 превышал норму в 1,6 раза, а ФСГ был ниже в 1,6 раза, показатели у доноров.

В зависимости от эффекта лечения после ХТ у больных люминальным В раком 1-й группы в крови был выше уровень пролактина в 1,9 раза, прогестерона в 4 раза, ЛГ в 3,2 раза, тестостерона в 3,4 раза, но не имело значимых по сравнению со 2-й группой отличий содержание кортизола и эстрадиола. После ХТ у больных 1-й группы с ТНР РМЖ в крови оказался выше уровень прогестерона в 3,5 раза, ФСГ в 1,4 раза, но ниже эстрадиола в 1,9 раза по сравнению с показателями во 2-й группе. При этом не установлено статистически значимых отличий между группами в уровне пролактина, ЛГ и кортизола.

Сравнение показателей до и после лечения показало, что в 1-й группе больных с люминальным В РМЖ после эффективной химиотерапии в крови снизился уровень пролактина в 3 раза (р=0,0028), Е 2 - в 1,6 раза (р=0,0325), кортизола - в 1,7 раза (р=0,0416) по сравнению с показателями до лечения, но при этом повысилось содержание ЛГ в 1,6 раза (р=0,0421). При THP РМЖ у пациенток 1-й группы после лечения установлено только снижение уровня эстрадиола в 1,9 раза и кортизола в 2 раза (р=0,0255) по сравнению с показателями до лечения. У пациенток из 2-й группы с люминальным В РМЖ после лечения установлены снижение уровня Р 4 в 1,8 раза (р=0,0375), Е 2 в 2,5 раза (р=0,0541), ЛГ в 2,7 раза (р=0,0157), Т в 3,2 раза и повышение ФСГ в 6,4 раза (р=0,0032) по сравнению с показателями до лечения. У больных 2-й группы с THP РМЖ после лечения в крови снизился уровень Р 4 в 2,3 раза (р=0,0051), Е 2 в 1,7 раза (р=0,0422), и Т в 1,6 раза (р=0,0374), ЛГ в 1,5 раза (р=0,0495) по сравнению с показателями до лечения.

Несмотря на тот факт, что у всех больных до лечения по исследованным показателям в крови и тканях РМЖ был выявлен гормональный дисбаланс, что подтверждается и данными литературы [2, 15, 16], в зависимости от биологического типа РМЖ и эффективности химиотерапии установлены как общие черты, так и особенности. У больных всех биологических подтипов РМЖ до лечения уровень Е 2 в крови был выше нормы и было выявлено снижение его концентрации в крови после проведенного лечения независимо от эффективности химиотерапии. Снижение содержания в крови прогестерона после лечения по сравнению с исходным уровнем выявлено только у больных с отсутствием эффекта от химиотерапии (2-я группа), тогда как у женщин 1-й группы независимо от биологического подтипа опухоли концентрация Р 4 оставалась в пределах показателей до лечения. Данные о роли прогестерона в риске возникновения рака молочной железы, а также полезность блокирования передачи сигналов прогестерона к его рецепторам при лечении РМЖ достаточно противоречивы [17]. Учитывая тот факт, что у всех обследованных больных до лечения уровень прогестерона в крови был ниже нормы, а после лечения уровень Р 4 в крови снижался именно в группе с ранним рецидивированием и прогрессированием заболевания, мы предполагаем, что сохранение показателей гормона на уровне до лечения у больных 1-й группы может свидетельствовать о защитной роли прогестерона при раке молочной железы как гормона, ответственного за клеточную дифференцировку. Кроме того, известно, что биосинтез прогестерона требует постоянной стимуляции лютеинизирующим гормоном (ЛГ) [17]. Наши исследования показали, что у больных РМЖ 1-й группы независимо от биологического подтипа уровень ЛГ после лечения повышался по сравнению с показателями до лечения, тогда как у женщин из 2-й группы он, напротив, снижался.

Статистически значимое повышенное содержание в крови тестостерона, выявленное у женщин 2-й группы с ТНР, и сниженные показатели кортизола у этих же больных и у женщин с люминальным В РМЖ 2-й группы далее сочетались с быстрым рецидивированием или метастазированием. В то же время у пациенток 1-й группы с эффективной химиотерапией после лечения установлено снижение изначально высоких показателей кортизола в крови.

Интересным оказался тот факт, что уровень ФСГ в крови пациенток с ТНР был значимо выше, чем при люминальном В РМЖ (как в 1-й, так и во 2-й группе). Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что гормональный статус больных РМЖ разных биологических подтипов имеет значение для ответной реакции организма на противоопухолевое лечение, включая химиотерапию, даже в случае такого "гормоннезависимого" процесса, как THP РМЖ. И, если низкий уровень кортизола может быть связан с противоопухолевой резистентностью и способностью организма к восстановлению после тяжелого лечения, то высокие показатели тестостерона и ФСГ указывают все же на наличие гормональной зависимости даже ТНР РМЖ. Так, последние исследования определяют важную роль рецепторов андрогенов в патогенезе ТНР [5]. Кроме того, экспрессия рецепторов половых гормонов в опухоли молочной железы не является постоянной и изменяется. Как правило, количество клеток, экспрессирующих рецепторы эстрогенов и прогестинов, уменьшается с прогрессированием заболевания [18].

Заключение

Полученные результаты указывают на прогностический характер изменения содержания некоторых из исследованных нами гормонов, в частности прогестерона и ЛГ, отражая эффективность применяемой схемы противоопухолевого лечения. Также показательным оказалось изменение содержания в крови кортизола и тестостерона в зависимости от эффективности лечения при THP РМЖ. Исходя из всего вышесказанного необходимо исследование гормонального статуса больных РМЖ на каждом этапе лечения независимо от изначального биологического подтипа опухоли с возможной коррекцией схем лечения.

Список литературы

1. Provenzano E., Ulaner G.A., Chin S.F. Molecular Classification of Breast Cancer. PET Clin. 2018. V. 13(3). P. 325-338. DOI: 10.1016/j.cpet.2018.02.004.

2. Шатова Ю.С., Франциянц Е.М., Новикова И.А., Ващенко Л.Н., Бандовкина В.А., Верескунова М.И., Хугаева А.Н., Токмаков В.В. Локальный гормональный фон опухоли и перифокальной зоны у больных раком молочной железы: данные и перспективы их применения // Опухоли женской репродуктивной системы Маммология. 2016. № 3, Т. 12. С. 30-35.

3. Harbeck N., Gnant M. Breast cancer. Lancet. 2017. № 389(10074). Р. 1134-1150. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31891-8.

4. Feng H., Gusev A., Pasaniuc B., Wu L., Long J., Abu-Full Z., et al. Transcriptome-wide association study of breast cancer risk by estrogen-receptor status. Genet Epidemiol. 2020. DOI: 10.1002/gepi.22288.

5. Xu M., Yuan Y., Yan P., Jiang J., Ma P., Niu X., Ma S., Cai H., Yang K. Prognostic Significance of Androgen Receptor Expression in Triple Negative Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis Clin. Breast Cancer. 2020. S1526-8209(20)30018-5. DOI: 10.1016/j.clbc.2020.01.002.

6. Balayla J., Tulandi T., Buckett W., Holzer H., Steiner N., Shrem G., Volodarsky-Perel A. Outcomes of ovarian stimulation and fertility preservation in breast cancer patients with different hormonal receptor profiles. J. Assist Reprod Genet. 2020. DOI: 10.1007/s10815-020-01730-9.

7. Maiti S., Nazmeen A. Impaired redox regulation of estrogen metabolizing proteins is important determinant of human breast cancers. Cancer Cell Int. 2019. V. 19. Р. 111. DOI: 10.1186/s12935-019-0826-x.

8. Finlay-Schultz J., Sartorius C.A. Steroid hormones, steroid receptors, and breast cancer stem cells. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2015. V. 20 (1-2) Р. 39-50. DOI: 10.1007/s10911-015- 9340-5.

9. Grellety T. Androgen receptor-positive triple negative breast cancer: From biology to therapy. Bull Cancer. 2020. pii: S0007-4551(20)30115-6. DOI: 10.1016/j.bulcan.2019.12.012.

10. Kalinina T.S., Kononchuk V.V., Sidorov S.V., Gulyaeva L.F. Analysis of prolactin receptor expression in breast cancer subtypes. Biomed Khim. 2020. V. 66(1). Р. 89-94. DOI: 10.18097/PBMC20206601089.

11. Sanchez A.M., Flamini M.I., Zullino S., Russo E., Giannini A., Mannella P., Naccarato A.G., Genazzani A.R., Simoncini T. Regulatory Actions of LH and Follicle-Stimulating Hormone on Breast Cancer Cells and Mammary Tumors in Rats. Front Endocrinol (Lausanne). 2018. V. 16. 9. Р. 239. DOI: 10.3389/fendo.2018.00239.

12. Ajayi O., Charles-Davies M., Anetor J., Ademola A. Pituitary, Gonadal, Thyroid Hormones and Endocrine Disruptors in Pre and Postmenopausal Nigerian Women with ER-, PR- and HER-2- Positive and Negative Breast Cancers. Med. Sci (Basel). 2018. . № 6 (2). pii: E37. DOI: 10.3390/medsci6020037.

13. Liu S., Cong Y., Wang D., Sun Y., Deng L., Liu Y., et al. Breast cancer stem cells transition between epithelial and mesenchymal states reflective of their normal counterparts. Stem Cell Rep. 2015. № 2 (1). Р. 78-91.

14. Hachim IY, Lopez-Ozuna VM, Hachim MY, Lebrun JJ, Ali S. Prolactin hormone exerts anti-tumorigenic effects in HER-2 overexpressing breast cancer cells through regulation of stemness. Stem Cell Res. 2019. Р. 101538. DOI: 10.1016/j.scr.2019.101538.

15. Козлова М.Б., Фрвнциянц Е.М., Владимирова Л.Ю., Анаполян В.Х., Бандовкина В.А., Светицкая Я.В., Кучкина Л.П., Босенко Е.С., Логвиненко А.А. Тиреоидный и глюкокортикоидный статус у больных со злокачественной патологией молочных желез // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 4. 34. С. 52-56.

16. Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Шатова Ю.С., Комарова Е.Ф., Верескунова М.И., Кучкина Л.П. Уровень половых гормонов и пролактина в ткани злокачественных опухолей молочной железы у больных разного возраста // Фундаментальные исследования. 2013. №7-3. С.560-564.

17. Trabert B., Sherman M.E., Kannan N., Stanczyk F.Z. Progesteron and breast cancer. Endocr. Rev 2020. V. 41(2). Р. 320-344. DOI: 10.1210/endrev/bnz001.

18. Gambardella A., Esposito D., Accardo G., Taddeo M., Letizia A., Tagliafierro R., Esposito K., Pasquali D. Sexual function and sex hormones in breast cancer patients. Endocrine. 2018. V. 60. (3). Р. 510-515. DOI: 10.1007/s12020-017-1470-7.