Нерутинная психофармакотерапия депрессии
Скугаревский О.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь
Резюме
В статье приводятся актуальные данные о согласованных экспертных подходах к терапии депрессии с учетом баланса безопасности и эффективности современных психофармакологических средств. В сравнительном аспекте представлен новый для отечественного рынка антидепрессант миртазапин. Обсуждена возможность его использования в нерутинных клинических ситуациях: при терапевтически резистентной депрессии, депрессии у пациентов с проблемным потреблением психоактивных веществ, у пожилых пациентов, при расстройствах сна, соматических расстройствах, сопровождаемых депрессией.
Ключевые слова: депрессия, терапия, миртазапин.
Abstract
Skugarevsky O.
Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus
Non-routine psychopharmacology of depression
In this article we provide actual data on coherent expert opinions in the treatment of depression with the matter of balance between safety and efficacy of modern antidepressants. In the comparative manner modern antidepressive drug mirtazapine is presented. Its implementation in non-routine clinical cases is discussed: treatment-resistant depression, depression in the cases of psychoactive substances abuse, depression in the elderly people, insomnia treatment, depressive features in somatic disorders.
Keywords: depression, therapy, mirtazapine.
Практикующим психиатрам хорошо известна ограниченность рутинного подхода к фармакотерапии расстройств настроения. К сожалению, даже выполнение стандартных рекомендаций по тактике ведения пациентов с первым/повторными эпизодами депрессии приводит к успешности первой линии терапии не более чем в 50-60% случаев. Поводов для этого много: «внутренние» закономерности самого болезненного процесса, коморбидность, возрастные особенности пациентов, проблемы их комплаентности, практика эмпирического подбора антидепрессанта, базирующаяся, прежде всего, на анализе клинической феноменологии депрессии без учета особенностей фармакогенетики того или иного препарата, и прочее. В целом факторы, влияющие на эффективность ответа на терапию, должны быть оценены с двух принципиальных позиций: (a) модулирующие ответ факторы-модераторы и (б) прогностические факторы успешного ответа на лечение [10]. Прогностические факторы позволяют говорить об абсолютной изменчивости проявлений депрессии, свидетельствующих об эффективности лечения по сравнению с контрольной группой или к моменту окончания терапии. В то же время факторы-модуляторы позволяют уловить различия в индивидуализированном отклике на препараты [20].
Безусловно, клиническая компетентность врача-специалиста позволит ему принять решение по выбору предпочтительной стратегии терапии с учетом превалирующего спектра болезненных нарушений в структуре депрессии: тревоги, когнитивных проблем, нарушений сна и т. д. - с учетом метаболического статуса пациента, его личностных особенностей. Так, например, экспертные рекомендации общества клинической нейропсихофармакологии Японии 2020 года содержат указания на целесообразность выбора антидепрессантов первой линии терапии с учетом преобладающих симптомов: эсциталопрама и сертралина - при тревоге, венлафаксина и дулоксетина - при мотивационном снижении, миртазапина - при инсомнии, утрате аппетита, ажитации, выраженной раздражительности и наличии суицидальных мыслей [37]. Ряд руководств по лечению депрессии предполагает связь выбора антидепрессанта с подтипом депрессивного расстройства (например, с меланхолическими или атипичными признаками) [9, 40]. Канадские эксперты указывают на целесообразность выбора антидепрессантов с учетом профиля симптомов: вортиоксетин, дулоксетин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - при когнитивной дисфункции, агомелатин, миртазапин и тразодон - при расстройствах сна, СИОЗС - при ощущении упадка сил в рамках депрессии [9]. При неэффективности антидепрессантов первой линии общество клинической нейропсихофармакологии Японии (2020) рекомендует проводить переход на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или миртазапин. Так следует делать при неэффективности, например, СИОЗС. При неудовлетворительной эффективности СИОЗСН обоснован переход на миртазапин и наоборот [37].
В контексте дискуссии о факторах-модуляторах ответа на лечение такие параметры, как чувство вины, возраст пациента и возраст начала депрессивного расстройства, наличие суицидальных мыслей, ангедо- ния и инсомния, способны существенно влиять на дисперсию изменчивости состояния в процессе лечения [20].
Дилемма, с которой столкнулись специалисты при расширении «диапазона свобод» в выборе антидепрессантов (при появлении наряду с трициклическими (ТЦА) и антидепрессантами второго поколения (мапротилин, миансерин) в 80-90-х годах XX века СИОЗС), - необходимость наличия препаратов, инструментальные особенности которых интегрировали бы мощность клинического эффекта первых при высоком уровне безопасности вторых. Идея реализации мощного клинического эффекта была связана с возможностью компенсации дефицита не только серотонинергической дисфункции мозга (что обеспечивают СИОЗС), но и норадренергической (что имеет место при применении ТЦА и венлафаксина). Однако профиль безопасности таких желаемых препаратов (в сравнении с ТЦА) должен быть лишен кардиоваскулярных и антихолинергических эффектов.
Эту мозайку клинического выбора эффективно достраивает антидепрессант двойного действия тетрациклический дериват миансерина, который является норадренергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантом (НАССА). Уникальность препарата состоит в том, что он повышает доступность серотонина и норадреналина не через блокаду его обратного захвата. Действуя как антагонист центральных а2-адренергических ауто- и гетерорецепторов, миртазапин усиливает норадренергическую и 5-НТ1А-опосредованную серотонинергическую активность, а также действует как постсинаптический блокатор серотониновых рецепторов 2-го и 3-го подтипов (5-НТ2 и 5-НТ3). Препарат имеет высокую афинность к гистаминовым рецепторам и слабое сродство к дофаминергическим и М-холинорецепторам [5].
Специфика фармакологического профиля миртазапина подкрепляет клиническую обоснованность его выбора при наличии симптомов инсомнии, утраты аппетита, ажитации и выраженной раздражительности, суицидальных мыслей. Это связано со способностью препарата блокировать гистаминовые рецепторы первого подтипа, что преимущественно обеспечивает эффекты седации, сонливости и набора веса. В то же время блокада серотониновых рецепторов 2с-подтипа (5-HT2C) приводит к повышению аппетита, набору веса и улучшению сна, а блокада 5-НТ2А- рецепторов ответственна за улучшение сна [27]. Исследования эффективности применения миртазапина при лечении инсомнии на фоне депрессии показали, что препарат обладает желаемыми чертами фармакологического средства для лечения бессонницы, поскольку способствовал существенному улучшению показателей длительности сна, его латентности без нежелательного подавления фазы быстрого движения глазных яблок (которое наблюдается у многих других антидепрессантов, включая флуоксетин) [12]. Важно отметить, что исследования на здоровых добровольцах дополнительно показали, что миртазапин оказывает дополнительный желаемый эффект - пролонгирование медленноволнового сна, что опосредуется с его антагонистическим влиянием на 5-НТ2А/с-рецепторы. Этот антагонизм не связан с такими нежелательными побочными эффектами, как излишняя седация и толерантность [45].
Миртазапин - препарат первого выбора при лечении депрессии у пожилых наряду с сертралином и эсциталопрамом [22, 25, 44]. Исследования, выполненные у гериатрических пациентов с сопутствующими соматическими проблемами и находящихся в домах сестринского ухода, подтвердили эффективность и хорошую переносимость миртазапина у этого контингента. Была показана эффективность препарата в отношении симптомов депрессии, инсомнии, тревоги, соматических симптомов и ряда показателей качества жизни [16]. При этом важно, что в сопоставлении с препаратами сравнения (пароксетином, амитриптилином) при более быстром ответе на терапию отмечалась большая степень редукции симптомов тревоги/соматизации и нарушений сна [34]. Препарат показал эффективность при купировании выраженной ажитации на фоне деменции при болезни Альцгеймера, способствовал улучшению аппетита без нежелательного сопутствующего ухудшения когнитивного функционирования [8].
Уникальное сравнительное исследование безопасности применения 13 антидепрессантов у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше, выполненное на 376 846 пациентах, констатировало более низкую вероятность смерти, связанной с приемом антидепрессанта, в сопоставлении с циталопрамом (в качестве стандарта) у следующих препаратов: миртазапин, венлафаксин, флуоксетин, пароксетин, дулоксетин [3]. Применение миртазапина по соматическим показаниям (снижение аппетита, тошнота, болевой синдром, расстройства сна), в том числе при отсутствующей формальной психиатрической коморбидности, показало, что препарат в диапазоне средних терапевтических доз не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ и, таким образом, не склонен индуцировать опасные сердечные аритмии [2]. Безопасность препарата, в том числе у пациентов пожилого возраста, обусловливается слабой ингибирующей способностью препарата в отношении изоферментов цитохрома (CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) и, как следствие, слабой вероятностью неблагоприятного взаимодействия с сопутствующими назначениями [5]. Еще одной важной отличительной особенностью миртазапина является его относительно быстрое (по сравнению, например, с СИОЗС) наступление клинического эффекта - начиная с четвертого дня терапии [32]. Наряду с этим, клиническая эффективность миртазапина при лечении депрессии средней степени тяжести и тяжелой как в амбулаторных, так и в стационарных условиях оказывается сопоставимой с таковой у ТЦА, венлафаксина, препаратов группы СИОЗС [17, 26, 30, 32, 35]. Любопытно, что более раннее наступление антидепрессивного эффекта, по-видимому, является индивидуальной особенностью препарата и не связано с его эффектом действия по нормализации сна [13]. На сегодняшний день препарат рассматривается как эффективное средство в терапии тревожных расстройств, ПТСР [1].
Профиль нежелательных побочных эффектов антидепрессантов - частая причина некомплаентности пациентов в терапии. Широкое использование СИОЗС в практике оказания помощи с учетом их позитивного баланса эффективность / переносимость привело к осознаванию другой проблемы: эти препараты обладают высоким потенциалом провокации сексуальной дисфункции [24]. С учетом их механизма действия СИОЗС увеличивают доступность серотонина на различных рецепторных полях не только в центральной нервной системе, влияют на другие гормоны и нейротрансмиттеры, например, тестостерон и дофамин [42, 43]. Побочные эффекты в контексте сексуальной дисфункции, обусловленные тестостероном, реализуются в проблемах с сексуальным возбуждением, а дофамин играет важную роль в обеспечении достижения оргазма. Наряду с задержкой эякуляции, частыми побочными эффектами СИОЗС по влиянию на сексуальную функцию являются снижение сексуального желания, снижение сексуального удовлетворения, аноргазмия, импотенция.
В сравнении с СИОЗС, миртазапин, который тоже повышает доступность серотонина, делает это непрямым путем. Следствие этого является снижение вероятности сексуальных побочных эффектов при его приеме. Существуют доказательства целесообразности перевода пациентов при наличии нежелательных сексуальных побочных эффектов на фоне приема СИОЗС на миртазапин. Это происходило при условии сохраняющегося клинического антидепрессивного эффекта [33].
В целом, частота сексуальной дисфункции у пациентов, принимающих миртазапин, составляет 24,4% по сравнению с СИОЗС - 59,1% [23]. Причем в проспективных исследованиях было показано, что максимальная частота индукции сексуальной дисфункции отмечается при приеме пароксетина, далее следуют флувоксамин, сертралин и флуоксетин, причем у последнего она сопоставима с эсциталопрамом [46].
В целом быстрая редукция симптомов депрессии при благоприятном профиле побочных эффектов, низкой вероятности метаболических взаимодействий обусловливает широкий спектр применения миртазапина у психиатрических пациентов с коморбидной патологией.
Использование миртазапина у пациентов с депрессией после перенесенного инфаркта миокарда, наряду с подтверждением его безопасности и эффективности, приводило к значимому снижению уровня маркеров воспаления [4]. Назначение этого препарата после перенесенного инсульта подтвердило профилактический эффект в плане развития депрессии в постинсультном периоде, но, если аффективное расстройство и развивалось, миртазапин был эффективен в противостоянии с ним [39]. Депрессия, коморбидная алкогольной зависимости, претерпевала существенные положительные изменения наряду со значительным ослаблением влечения к потреблению алкоголя (при сопоставлении с амитриптилином) [15]. Отмечена эффективность препарата в уменьшении проявлений тревоги и депрессии на протяжении фазы детоксификации при алкогольной зависимости [29], при сочетании с психотерапией после синдрома отмены [1,31]. Препарат показал свою эффективность в лечении инсомнии на фоне алкогольной зависимости [21].
С учетом механизма действия миртазапин успешно применяется при различных болевых синдромах. Так, при головной боли напряжения эффективность ее снижения была сопоставима с таковой у амитриптилина [6, 7], препарат потенцировал эффект нестероидных противовоспалительных средств [11]. При фибромиалгии снижение болевых ощущений происходило на фоне снижения проявления сопутствующей депрессии и сопровождалось улучшением таких симптомов, как качество сна, а также ряда соматических симптомов: похолодание конечностей, сухость во рту, потливость, головокружение, головная боль [41].
Болевой синдром в рамках психосоматических расстройств, например, синдрома раздраженного кишечника, сопровождающийся повышенной сензитивностью внутренних органов и нарушением пропульсивной функции кишечника в качестве одного из механизмов развития имеет дисфункцию 5-НТ3-рецепторов. Способность блокировать эти рецепторы, имеющаяся у отдельных антидепрессантов, в том числе миртазапина, позволяет рассматривать этот препарат как потенциально эффективный у таких пациентов. Этот же механизм определяет его антиэметические свойства как у пациентов на фоне химиотерапии, так и при функциональной тошноте и рвоте, в том числе у пожилых пациентов [19, 36]. Препарат оказался эффективным также в отношении предотвращения развития воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита), склонность к которым увеличивается на фоне депрессивного расстройства [14].
Исследование сравнительной эффективности использования современных антидепрессантов разных групп для коррекции обструктивного апноэ сна (три- и гетероциклических, СИОЗС, модуляторов серотониновых рецепторов) показало предпочтительность миртазапина и тразодона [18].
Таким образом, миртазапин способен быстро и существенно улучшать состояние пациентов с депрессией и особенно эффективен при таких проявлениях расстройства, как тревожная депрессия, депрессия с меланхолическими чертами, терапевтически резистентная депрессия, гериатрическая депрессия, тревожно-депрессивные состояния, ассоциированные с алкогольной зависимостью, ажитация у пожилых пациентов. Спектр клинической эффективности препарата при использовании в том числе в соматической медицине определяется его способностью улучшать сон, антиэметическими свойствами (например, после химиотерапии по поводу онкологических заболеваний [28]), он способствует улучшению аппетита, коррекции болевого синдрома, набору веса (например, в состоянии соматической кахексии у онкологических пациентов) [38].