11
Нефритический синдром при этом варианте острого постстрептококкового ГН проявляется развитие артериальной гипертонии, олигурии и отеков, протеинурии, гематурии и цилиндрурии. В ряде случаев развивается олигурическое острое повреждение почек (см соответствующую лекцию)
Протеинурия в большинстве случаев минимальная или умеренная (реже – большая)
Обычно наблюдается микрогематурия, у 1/3 больных может отмечаться макрогематурия. При макрогематурии возможны дизурические явления, что иногда ошибочно трактуется как инфекция мочевой системы. В моче существенно преобладают (более 80%) измененные (гломерулярные) эритроциты. Для осадка мочи характерно наличие эритроцитарных цилиндров; также могут быть представлены гиалиновые и зернистые цилиндры
В начальной стадии при классическом варианте заболевания наблюдают олигурию и развитие отечного синдрома, выраженность которого довольно вариабельна – от периорбитальных отеков до анасарки.
Артериальная гипертония чаще легкая или умеренная
В острой стадии при классическом варианте нередко наблюдается умеренное снижение СКФ и небольшое повышение уровней мочевины и креатинина крови (у лиц старше 50–55 лет может наблюдаться более существенное ухудшение этих параметров)
Быстропрогрессирующий нефритический синдром. У небольшой части больных клиническая картина острого постстрептококкового ГН приобретает характер, сходный с описанным ниже для быстропрогрессирущего ГН
При этом развиваются и персистируют олигурия, протеинурия, артериальная гипертония, имеет место прогрессирующее снижение СКФ и нарастание уровней креатинина и мочевины крови
Таким больным необходимо незамедлительное начало агрессивной иммунодепрессивной терапии, включающей пульс-терапию глюкокортикоидами в комбинации с препаратами цитотоксического действия (прежде всего циклофосфамида)
Лечение
В основе лечения больных с острым постстрептококковым ГН лежит симптоматическая терапия, особенности которой определяются клиническими проявлениями заболевания
При наличии отечного синдрома приемлемо осторожное использование мочегонных препаратов (например, комбинации калий-сберегающих с умеренной дозой петлевых диуретиков, при строгом контроле СКФ), у риц а артериальной гипертонией – адекватное применение гипотензивных средств
Персистенция стрептококковой инфекции у части больных может требовать проведения соответствующей эрадикационной терапии. Следует иметь в виду, что во многих случаях острого постстрептококкового ГН при отсутствии признаков манифестной кожной или фарингеальной инфекции нет оснований для назначения антибиотиков. Обычно проведение анитактериальной терапии влияния на течение острого постстрептококковго ГН не оказывает
При остром постстрептококковом ГН (кроме редких случаев с развитием быстропрогрессирующего нефритического синдрома) терапия глюкокортикоидами (ГК) и препаратами цитотоксического действия (цитостатиками) не проводится
Прогноз
В подавляющем большинстве случаев прогноз благоприятный, заболевание завершается полным выздоровлением
За больными, перенесшими острый постстрептококковый ГН, требуется наблюдение нефролога и терапевта с периодическим контролем общих анализов крови и мочи, уровней креатинина крови, подсчетом СКФ
Первичная профилактика
Предупреждение (меры личной и общественной гигиены !) и своевременное лечение стрептококковой инфекции существенно снижают риск развития острого постстрептококкового ГН
БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЕ (ПОЛУЛУННЫЕ) ГН
Определение, терминология
Под термином «быстропрогрессирующий ГН» (БПГН, его еще именуют как подострый или злокачественный) подразумевают клинический синдром, характеризующийся наличием протеинурии, гематурии, эритроцитарных цилиндров, развитием почечной недостаточности, отеков, АГ, анемии и их
12
быстрым и неуклонным прогрессированием (при отсутствии своевременной и адекватной терапии!!!)
При этом морфологически в почках выявляют интенсивное развитие полулуний и экстракапиллярную пролиферацию, в связи с чем нередко термины «БПГН» и «полулунный ГН» используют как взаимозаменяемые
На основании иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии выделяют три типа БПГН, включающие: 1) иммунокомплексный БПГН; 2) БПГН, развитие которого связано с антителами к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ БПГН); 3) pauci-immune БПГН (обычно при ANCAассоциированных васкулитах – см соответствующую лекцию); для них общими являются экстракапиллярная пролиферация и формирование полулуний
Термин «рauci-immune» используют в англоязычной литературе для обозначения такого варианта БПГН, когда в почках отсутствуют депозиты иммуноглобулинов (или они представлены в минимальных количествах)
Развитие полулуний в значительной части клубочков почек с формированием клинической картины БПГН возможно и как самостоятельный вариант ГН, и как вариант течения первичных ГН (острого постинфекционного ГН, мезангиопролиферативного, мезангиокапиллярного ГН) или ГН при системных заболеваниях соединительной ткани или системных васкулитах (волчаночного ГН, ГН при ANCAваскулитах)
Почему БПГН называют полулунным ?
БПГН гистологически (по материалам биопсий почек и аутопсий) характеризуется образованием в клубочках почек так называемых полулуний
Под полулунием понимают интрагломерулярное (внутриклубочковое) образование серповидной формы, прилежащее выпуклой частью к капсуле Боумена, сдавливающее петли капилляров клубочка, приводящее в конечном итоге к их коллабированию, полной облитерации, глобальному склерозированию и гибели клубочка
Развитие полулуний в значительной части клубочков почек ассоциировано с особенно высоким риском формирования плохо контролируемой артериальной гипертонии, бурного нарастания явлений почечной недостаточности с быстрым развитием ее терминальной стадии (ТСПН)
Механизм формирования полулуний:
причиной образования полулуний является тяжелое воспалительное и некротизирующее поражение капилляров клубочка; оно может характеризоваться иммунокомплексным воспалением или воспалением вследствие выработки аутоантител к ГБМ или, наконец, воспалением, связанным с ANCA-зависимой активацией нейтрофилов и Т-лимфоцитов
выраженный воспалительный процесс в капиллярах клубочков приводит к образованию в их стенке участков деструкции
из-за этого фибрин и другие субстанции с высокой молекулярной массой, а также клетки крови поступают из капиллярного просвета в мочевое пространство
они являются мощными стимуляторами пролиферации клеток париетального и висцерального эпителия в Боуменовом пространстве, что в конечном итоге обусловливает характерный вид полулуний
полулуния на начальном этапе состоят главным образом из клеток эпителия, моноцитов / макрофагов, и фибрина, на более поздних стадиях в их составе преобладает фибробласты и коллаген (фиброклеточные полулуния), а затем – преимущественно коллаген (фиброзные полулуния, обычно на этом этапе имеет место тяжелая компрессия и облитерация капилляров клубочка)
Клиническая картина БПГН
Полулунный БПГН нередко характеризуется наличием протеинурии различной выраженности (чаще умеренной и в части случаев большой), гематурией и измененными эритроцитами, эритроцитарными цилиндрами, повышением уровней креатинина крови и артериального давления, а также снижением СКФ уже на ранних стадиях заболевания
В клинической картине могут быть представлены острый нефритический синдром, реже – нефротический синдром
Может присутствовать выраженная олигурия, а в ряде случаев – анурия
Без лечения большинство больных умирает в течение первого года от начала заболевания
Проведение адекватной иммунодепрессивной терапии позволяет существенно увеличить
13
выживаемость больных
Лечебная тактика при БПГН
Еще раз отметим, что без своевременной адекватной иммунодепрессивной терапии БПГН приводит к неуклонному и быстрому (в течение недель-месяцев) развитию ТСПН, в связи с чем три-четыре десятилетия назад эти формы ГН называли злокачественными
В любом случае, если полулуния захватывают более 50% клубочков, любая из форм первичных ГН (а также ГН на фоне системных заболеваний соединительной ткани или на фоне системных васкулитов) характеризуется быстро прогрессирующим течением и требует проведения агрессивной
иммунодепрессивной терапии
Начало этого лечения должно быть безотлагательным, что возможно только при ранней диагностике полулунных БПГН, своевременном осмотре нефрологами и ревматологами и быстром подтверждении диагноза по результатам прижизненного морфологического исследования почечного биоптата. Промедление с началом иммунодепрессивной терапии даже на несколько дней, а тем более недель существенно снижает ее возможности при всех типах БПГН
Начальным этапом лечения является так называемая индукционная терапия, под которой понимают особенно агрессивное лечение, направленное на прерывание активности иммунопатологического процесса в почках и перевод его в фазу ремиссии
Стандартная индукционная терапия полулунных БПГН включает применение высоких доз ГК и циклофосфамида методом пульсов, что подразумевает внутривенное капельное введение 1,0 г метилпреднизолона обычно в течение 3 дней в комбинации с одноразовым внутривенным введением 400–800 мг циклофосфамида. Обычно рекомендуют проводить не менее 6 процедур с интервалами в 2–4 нед. Между «пульсами» в качестве поддерживающей терапии назначают ГК в умеренных или высоких дозах. Учитывая высокий риск такой агрессивной иммунодепрессивной терапии, необходима полная уверенность в правильном диагнозе и строгое наблюдение за больными с целью уменьшения частоты и тяжести побочных эффектов ГК и циклофосфамида
Циклофосфамид, несмотря на его высокую токсичность, рассматривают как препарат выбора среди других агентов цитотоксического действия
Больным анти-ГБМ полулунными БПГН рекомендуют проведение агрессивной иммунодепрессивной терапии, в комбинации с плазмаферезом. Мнения относительно эффективности плазмафереза при иммунокомплексном и pauci-immune полулунных БПГН противоречивы
Приблизительно у 1/2–1/4 больных после достижения полной клинической ремиссии, достигнутой под влиянием описанных лечебных режимов и прекращения лечения, развиваются обострения, существенно ухудшающие прогноз. В связи с этим в ведении больных полулунными БПГН не менее важную роль, чем индукционная терапия, играет поддерживающая терапия после достижения полной ремиссии. В качестве поддерживающей терапии обычно используют азатиоприн (0,5–1,0 мг/кг массы тела) или микофенолат мофетил (около 1,0 г/сут) в комбинации с ГК в минимальных или умеренных дозах. Поддерживающую терапию проводят на протяжении 1–2 лет и более после достижения полной ремиссии. Некоторые авторы считают необходимым пожизненное проведение поддерживающей терапии с уменьшением первоначальных доз ГК и азатиоприна на 30–70 %
В настоящее время при БПГН (особенно на фоне системных заболеваний соединительной ткани или на фоне системных васкулитов) активно изучаются возможности применения генно-инженерных биологических препаратов (например, ритуксимаба)
ХРОНИЧЕСКИЕ ГН (ПЕРВИЧНЫЕ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СИСТЕМНЫМИ ВАСКУЛИТАМИ)
Выше говорилось о крайней важности прижизненного морфологического исследования почечной ткани при ГН. Изучение морфологии почек на основании данных их биопсии сейчас лежит в основе как классификации ГН, так, зачастую, и в выборе лечебной тактики
Привычный из учебной литературы многих лет термин «хронический ГН» в серьезных нефрологических источниках (включая руководства, рекомендации и статьи) уже достаточно давно применения не находит. Вместо него рассматриваются вопросы диагностики и лечебной тактики при разных морфологических формах ГН
В настоящей лекции авторы сочли возможным все же использовать термин «хронические ГН», как привычный для обучающихся, но обращают внимание молодых врачей на его условность. Читателям ниже
14
представляются краткие данные по различным морфологическим формам ГН (для некоторых из них в принятой в мире номенклатуре используется термин «гломерулопатия» - ввиду неясности роли воспалительного компонента в их развитии)
Широко применявшимся ранее термином «хронический ГН» сейчас условно можно объединить ряд отграниченных друг от друга хронических гломерулярных заболеваний, не связанных с другими поражениями (системными заболеваниями соединительной ткани, системными васкулитами и др), с различными особенностями патогенеза, морфологии почек, клинической картины, лечебными подходами и прогнозом. В развитии ряда из них важное место отводят иммунным механизмам (в этих случаях обычно проводят лечение с использованием ГК и цитостатиков), при других – их роль неоднозначна (и место таких препаратов спорно). Активное иммуносупрессивное лечение проводится обычно при участии специалистовнефрологов, имеющих опыт назначения этих препаратов
В лечении многих больных с хроническими первичными гломерулярными заболеваниями весьма действенным является комплекс методов, снижающих темп прогрессии почечных поражений и уменьшающих сердечно-сосудистый риск. Они объединяются термином «рено- и кардиопротекция»,
настоятельно рекомендуются для использования врачами широкой практики практически при всех вариантах ХБП (т.е. не только при ГН) и включают:
При наличии артериальной гипертонии – гипотензивную терапию – целевые уровни систолического АД должны быть в пределах 120-129 мм рт.ст, диастолического АД – 70-79 мм рт.ст. (для больных в возрасте ≥ 65 лет – систолического АД – 130-139 мм рт.ст.)
В качестве самостоятельного лечебного подхода – обязательное назначение ингибитора АПФ или сартана (в первую очередь, для лиц с протеинурией ≥ 0,5 г/сут)
Отказ от курения
Максимальное уменьшение приема нестероидных противовоспалительных препаратов (лучше – отказ от них)
Контроль гипо- и дислипидемии – обычно для этого используются статины, возможно в комбинации с эзетимибом – целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности должны быть < 1,8 ммоль/л, а если исходный уровень этого параметра составлял 1,8-3,5 ммоль/л – то снижение на 50%
Контроль гипергликемии (обычно целевой уровень гликозилированного гемоглобина - < 7,0% (см лекцию по диабетической нефропатии)
Контроль анемии (целевой уровень гемоглобина обычно – 105-115 г/л, используются препараты железа и эритропоэз-стимулирующие препараты, см лекцию по ХБП)
Низкобелковая диета при стадиях ХБП 3-5 (додиализный этап – употребление белка не более 0,8 г/кг массы тела в сутки, на диализе - 1,0-1,2 г/кг массы тела в сутки (для расчета белка – см лекцию по диабетической нефропатии)
Коррекция баланса кальция и фосфора (см лекцию по ХБП)
Далее рассмотрим 5 морфологических форм хронических первичных гломерулярных заболеваний. Для более подробного знакомства с ними, а также за информацией о ГН при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах читатель может обратиться к соответствующим монографиям и руководствам
А) Гломерулопатия с минимальными изменениями
Эпидемиология. Эта форма встречается в любом возрасте. Она составляет около 50% всех случаев нефротического синдрома у детей и 10-15% случаев нефротического синдрома у взрослых
Этиология неизвестна
Патогенез:
В развитии гломерулопатии с минимальными изменениями важную роль играют нарушения подоцитов (подоцитопатия)
Подоциты – это эпителиальные клетки с длинными и малыми отростками (ножками), прилегающие к петлям капилляров клубочка, охватывающие их своими ножками; переплетение малых ножек подоцитов образует щелевидные пространства (диафрагмы), являющиеся важнейшей составляющей частью гломерулярного фильтра
При гломерулопатии с минимальными изменениями вследствие воздействия пока неясных пусковых механизмов происходит сглаживание малых отростков подоцитов, что приводит к нарушению проницаемости гломерулярного фильтра для белка и развитию нефротического синдрома
Морфология. При световой и иммунофлюоресцентной микроскопии какие-либо гломерулярные
15
изменения и признаки отложения иммунных депозитов в клубочках отсутствуют. При электронной микроскопии выявляется исчезновение малых отростков подоцитов. С учетом этого, реальная диагностика этого варианта гломерулярных поражений возможна только при полноценном морфологическом исследовании почек (включая световую, иммунофлюоресцентную и электронную микроскопию)
Клиническая картина. Начало гломерулопатии с минимальными изменениями и ее обострения характеризуются развитием нефротического синдрома; суточные потери белка обычно > 3,5-6,0 г и могут достигать >10-14 г Обычно имеются выраженная гипопротеинемия, существенное ускорение СОЭ
Прогноз – чаще благоприятный, развитие ТСПН наблюдается редко
Лечение обострений. Терапия выбора – ГК (начальная доза – 1 мг/кг внутрь в преднизолоновом эквиваленте). Для снижения частоты обострений, устранения стероид-резистентности и уменьшения стероидной зависимости используют циклофосфамид, изучаются циклоспорин, такролимус
Б) Фокально-сегментарный гломерулосклероз
Эпидемиология. Эта форма составляет 10-25% всех случаев гломерулярных поражений у взрослых
Этиология неизвестна
Патогенез:
В развитии фокально-сегментарного гломерулосклероза также значительную роль отводят нарушениям структуры и функции подоцитов (подоцитопатия)
В отличие от гломерулопатии с минимальными изменениями, при этой форме уменьшается количество подоцитов в клубочках (вследствие их апоптоза), т.е. формируется подоцитопения
Это приводит к нарушению проницаемости гломерулярного фильтра, развитию умеренной / большой протеинурии, образованию фокального и сегментарного гломерулосклероза
Морфология. При световой микроскопии выявляются склеротические изменения клубочков, носящие фокальный (очаговый, т.е. не во всех, а в некоторых клубочках, в отличие от диффузного) и сегментарный (т.е. в части клубочка, а не полностью в целом клубочке, в отличие от глобального), отсюда и происходит название этой формы гломерулярного поражения. При иммунофлюоресцентной микроскопии – депозиты IgM, C3 и С1 в участках склероза и гиалиноза. При электронной микроскопии – электронно-плотные гиалиновые депозиты в ГБМ
Клиническая картина. Ведущим клиническим проявлением является протеинурия различной выраженности (от умеренной до большой), нередко представлен нефротический синдром. В половине случаев имеется микрогематурия.
Прогноз, особенно при наличии нефротического синдрома, в первую очередь резистентного к лечению – неблагоприятный. Эта форма гломерулярного поражения – одна из основных причин развития ТСПН
Лечение.Основу лечения составляют приведенные выше подходы к рено- и кардиопротекции. Также применяют ГК, циклофосфамид, микофенолат мофетил, азатиоприн
В) Мезангиопролиферативный ГН. IgA-нефропатия
Эпидемиология. Эти формы ГН чаще выявляются у молодых взрослых, у мужчин – в 2 раза чаще в сравнении с женщинами. IgA-нефропатия – одна из наиболее частых форм первичных ГН; среди гломерулярных поражений она представляет и одну из наиболее частых причин ТСПН. Другие варианты мезангиопролиферативного ГН выявляются существенно реже
Этиология неизвестна. Обсуждается возможная пусковая роль различных бактерий и вирусов
Патогенез:
Мезангиум (от лат.mes- и angio – межсосудистый) – это содержащая клетки и межклеточные компоненты (матрикс) ветвистая структура, поддерживающая петли капилляров клубочка, подобно тому, как это делает брыжейка в отношении петель кишечника. Клетки мезангиума имеют сократительный аппарат и подобны сосудистым гладкомышечным клеткам
При мезангиальном пролиферативном ГН (и IgA-нефропатии) вследствие изменений в иммунной системе (характер их пока неясен) в мезангиуме откладываются депозиты иммунных комплексов. Эти иммунные комплексы содержат различные классы иммуноглобулинов – IgA (наиболее часто, это состояние выделено в обособленную форму – IgA-нефропатия), а также IgG и IgM
В ответ на депозицию иммунных комплексов в мезангиуме развивается пролиферация мезангиальных клеток и увеличение в объеме (экспансия) мезангиальноо матрикса. Повреждения стенок капилляров клубочков при этом не происходит
Активированные структуры мезангиума (клетки и матрикс) в последующем стимулируют выработку