56
Предпочтителен режим пульс-терапии (при этом меньше суммарная доза препарата, необходимая для достижения эффекта, и меньше риск развития токсического действия)
Например: 0,6 г/м2 поверхности тела – каждые 2 недели – 1-й месяц, затем 1 раз в месяц – всего до 6 пульсов (в исследовании с таким протоколом ремиссия достигнута в 42 случаях из 48)
Для уменьшения тошноты при использовании таких доз циклофосфамида – рутинный прием противотошнотных препаратов (при необходимости)
Тщательный контроль уровней лейкоцитов (не должно быть менее 4 х 109/л) и тромбоцитов (не менее 160.000/мм3) в общем анализе крови
Метаболиты циклофосфамида токсичны для уроэпителия, могут вызывать геморрагический цистит, а при длительном его применении – опухолевый рост. Для уменьшения концентрации этих токсичных метаболитов в моче – при возможности увеличить употребление жидкости внутрь или в/в в день инфузии циклофосфамида. Можно дополнительно внутрь или в/в 2-меркапто-этан-сульфонат (MESNA – уромитексан, имеется в РФ) – он связывает токсические метаболиты циклофосфамида.
Для профилактики псевдомонадной инфекции всем лицам, получающим циклофосфамид, назначить триметоприм / сульфометаксозол (Бисептол) – 400 / 80 мг/сут – длительно.
Применение ритуксимаба:
Это – моноклональное антитело против мембранного антигена CD20 В-лимфоцитов, существенно
уменьшает их количество и активность.
Названия: Мабтера, Ритуксан, Редитукс, Ритуксирел, флаконы по 100 и 500 мг. Дозы: 375 мг/м2 – внутривенная медленная инфузия (начиная с 50 мг/мин), после внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона.
Вводят 1 раз в неделю. Курс – 4 инфузии. Стоимость такого курса – около 200-300 тыс рублей. При необходимости – курс повторить через 6-12 мес
В целом ряде серьезных исследований ритуксимаб оказался не хуже циклофосфамида по частоте достижения ремиссий при тяжелых вариантах ANCA-васкулитов, но меньше риск побочных эффектов.
Ритуксимаб может быть лучше, чем циклофосфамид для молодых (циклофосфамид снижает овариальный резерв, может вызывать овариальную недостаточность, нарушение подвижности сперматозоидов, а ритуксимаб таких эффектов не имеет). Это следует обсудить с больным
Лечение ANCA-васкулитов, протекающих без поражений, которые бы создавали угрозу жизни или угрозу органу:
В таких случаях используют комбинацию умеренных доз ГК (20-30 мг/сут преднизолона) с:
Метотрексатом ИЛИ
Микофенолатамофетилом
Эти препараты не следует использовать для ситуаций с поражением:
оболочек мозга
ретро-орбитальных тканей
сердца
мезентериальных сосудов
мононевритов с острым началом
легочных геморрагий любой тяжести
Место плазмафереза:
Плазмаферез (ПФ) – метод экстракорпорального лечения, при котором предусматриваются удаление из крови части плазмы больного, ее обработка (используются различные методы) и последующее возвращение в организм.
ПФ находит применение в лечении некоторых заболеваний, имеющих иммунную основу, в первую очередь, при тяжелом, жизнеугрожающем течении.
В настоящее время использование ПФ при АNCA-васкулитах считается показанным в случаях развития у больного (в начале заболевания или при его рецидиве) быстропрогрессирующего гломерулонефрита при уровнях креатинина сыворотки крови > 500 мкмоль/л. Показано, что применение ПФ в подобных случаях ассоциировано с улучшением функции почек и увеличением времени до начала диализного лечения.
Также ПФ может быть использован в лечении больных с тяжелыми диффузными альвеолярными геморрагиями.
57
В 2020г. завершилось крупное исследование PEXIVAS, в котором не было отмечено благоприятного влияния ПФ (в добавление к стандартному лечению циклофосфамидом или ритуксимабом) на течение тяжелого ANCA-васкулита с поражением почек при уровнях СКФ в пределах 20-50 мл/мин.
Поддерживающее лечение:
Для поддержания достигнутой ремиссии следует использовать ГК в низкой дозе (обычно ≤ 7,5-10 мг/сут) в сочетании с одним из следующих препаратов:
Азатиоприн (до 2 мг/кг/сут) ИЛИ
Ритуксимаб (500 мг) ИЛИ
Метотрексат (20-25 мг/неделю) ИЛИ
Микофенолатмофетил (2,0 г/сут)
Поддерживающее лечение должно продолжаться ≥ 24 месяцев (для PR3-ANCA-васкулитов - ≥ 36 месяцев.
Более раннее прекращение лечения повышает риск рецидивов.
При завершении поддерживающего лечения рекомендуют стараться сначала снижать дозу ГК, а затем – дозу иммунодепрессантов.
При резистентности ANCA-ассоциированных васкулитов к индукционной терапии (ГК + циклофосфамид или ГК + ритуксимаб):
Необходимо заменить циклофосфамид на ритуксимаб или наоборот, ритуксимаб на циклофосфамид
Также следует переоценить ситуацию:
точно ли у больного имеется АNCA-васкулит ?
не инфекция ли это ? Не опухоль ли ?
в достаточной ли дозе назначены лекарственные препараты ?
При отсутствии эффекта – возможно применить в/в иммуноглобулин.
Информирование больного, индивидуальная поддержка
Крайне важно доступным языком разъяснять больному природу заболевания, возможности и варианты лечебной тактики, побочные эффекты препаратов, прогноз.
Врачу следует осознавать, что ANCA-ассоциированные васкулиты – это системные заболевания, при которых в патологический процесс потенциально может вовлекаться практически любой орган. У больного может развиться необратимое поражение почек, легких, сердца, периферической и центральной нервной системы, он может потерять слух и зрение. Больной может потерять пальцы и конечности, у него может быть обезображено лицо, могут быть уродливые рубцы на коже. У этих больных нередки тяжелая устойчивая слабость, хронические боли. Длительное лечение нередко ассоциировано с развитием различных побочных эффектов. Эти больные требуют особого внимания и сочувствия врача, наличия у него времени, душевных сил и теплоты !
ANCA-васкулиты оказывают значительное влияние на способность больного к получению образования, на способность работать. Они способствуют разрушению личных и социальных связей, могут быть причиной депрессии.
Для всех этих больных крайне важны индивидуальная и семейная поддержка, неравнодушие окружающих.
Ревматологические заболевания в период пандемии COVID-19
Общие вопросы
Риск неблагоприятного течения и исхода инфекции COVID-19 преимущественно ассоциирован не с самим ревматологическим заболеванием, но с другими факторами риска (возраст, сопутствующие заболевания).
Всем больным следует настойчиво рекомендовать соблюдение стандартных мер профилактики (частое мытье рук, социальное дистанцирование, ношение масок и перчаток, меры гигиены при кашле и чихании).
В процессе наблюдения за больными наряду с перечисленными стндартными, желательно шире использовать дополнительные меры, способствующие снижению риска инфицирования как больных, так и медицинских работников, в т.ч. уменьшение частоты лабораторного контроля (при возможности), расширение дистанционных контактов больного с врачом (телефон, скайп и другие варианты электронных коммуникаций), увеличение интервала времени между внутривенным введением лекарственных препаратов.
Если по ревматологическим показаниям использование глюкокортикоидов целесообразно, то независимо от контакта больного с инфекцией COVID и инфицирования ею, эти препараты следует применять в дозах наименьших, но достаточных для достижения контроля ревматологических поражений.
58
Также независимо от контакта больного с инфекцией COVID и инфицирования ею, глюкокортикоиды не следует резко отменять.
Если больному показано применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или сартанов, их следует назначить, либо продолжать их прием в обычных дозировках.
Лечение стабильного больного в отсутствие контакта с инфекцией COVID и инфицирования ею:
Гидроксихлорохин или хлорохин (ГОХХ/ХХ), сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, иммунодепрессанты (такролимус, циклоспорин, микофенолатмофетил, азатиоприн, циклофосфамид), биологические препараты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут продолжать применяться.
Также может быть продолжено применение деносумаба (Иксгева, ингибитор RANKL и блокатор функции остеокластов, препарат для лечения остеопороза), при этом интервал между введениями может быть увеличен, но не более, чем 1 раз в 8 месяцев.
У лиц с эпизодами жизнеопасных обострений ревматологических заболеваний дозу иммунодепрессантов не следует уменьшать.
Лечение больных с системной красной волчанкой (СКВ):
При впервые диагностированной СКВ необходимо (при наличии) назначить ГОХХ/ХХ в стандартной дозе.
Беременным с СКВ прием ГОХХ/ХХ в стандартной дозе следует продолжать (при наличии).
Если показано назначение белимумаба (Бенлиста, блокатор BLyS, подавляет функцию В-лимфоцитов, используется при активной СКВ и волчаночном гломерулонефрите), то его применение может быть начато.
Лечение больных с впервые выявленными или активными ревматологическими заболеваниямив отсутствие контакта с инфекцией COVID и инфицирования ею:
Активные артриты (ревматоидный, псориатический и др):
Если процесс удовлетворительно контролируется приемом ГОХХ/ХХ, то эти болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) следует продолжать (при наличии). Если они отсутствуют, то вместо них следует применять другие стандартные синтетические БМАРП (либо в виде монотерапии, либо в комбинации).
Если процесс удовлетворительно контролируется приемом ингибиторов интерлейкина-6 (IL-6, препарат тоцилизумаб, Актемра, используется в лечении ревматоидного артрита), этот биологический препарат следует продолжать (при наличии). Если он отсутствует, возможна смена на другой биологический препарат. Вопрос о возможности назначения в этой ситуации ингибиторов янус-киназ (тофацитиниб, Яквинус, применяется при ревматоидном артрите) пока неясен.
При сохранении умеренной либо высокой степени активности несмотря на прием стандартных синтетических БМАРП, возможно перевести больного на биологические препараты. Вопрос о возможности назначения в этой ситуации ингибиторов янус-киназ пока неясен.
При активном или впервые диагностированном артрите можно начинать применение стандартных синтетических БМАРП или заменять их один на другой.
При необходимости можно начинать использование низких доз глюкокортикоидов (≤ 10 мг/сут преднизолонового эквивалента) или НПВП.
Другие ревматологические заболевания:
В случае необходимости при вовлечении жизненно-важных органов (например, при волчаночном гломерулонефрите, васкулите) может быть начат прием высоких доз глюкокортикоидов или иммунодепрессантов.
С учетом возможности возникновения дефицита ГОХХ/ХХ, их назначения по неуточненным показаниям следует избегать.
Продолжение лечения стабильных больных после контакта с инфекцией COVID-19 (при отсутствии клинических проявлений):
Прием ГОХХ/ХХ, сульфасалазина и НПВП может быть продолжен.
Применение иммунодепрессантов, биологических препаратов (кроме ингибиторов IL-6) и ингибиторов янус-киназ должно быть временно прекращено, до получения отрицательного результата теста на COVID-19 либо до завершения 2-недельного срока наблюдения (при отсутствии симптомов инфекции).
59
Вопрос о временном прекращении приема метотрексата и лефлюномида в такой ситуации остается на усмотрение врача.
У некоторых больных может быть продолжено применение ингибиторов интерлейкина-6, требуется совместное решение специалистов.
Лечение ревматических заболеваний при наличии документированной или предполагаемой инфекции COVID-19:
Независимо от тяжести этой инфекции, прием ГОХХ/ХХ может быть продолжен.
У некоторых больных может быть продолжено применение ингибиторов интерлейкина-6, требуется совместное решение специалистов.
Прием сульфасалазина, метотрексата, лефлуномида, иммунодепрессантов, биологических препаратов (кроме ингибиторов IL-6) и ингибиторов янус-киназ должен быть прекращен.
Возобновление лечения после инфекции COVID-19:
У лиц, имевших неосложненное течение инфекции COVID-19 (при отсутствии пневмонии или при ее легком течении, находившихся на амбулаторном лечении или на самоизоляции), решение о возобновлении применения прерванных противоревматических препаратов (БМАРП, иммунодепрессанты, биологические препараты и ингибиторы янус-киназ) может быть принято через 7-14 дней после устранения клинических проявлений.
У лиц с позитивным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV-2, но не имевших (и не имеющих) клинических проявлений, решение о возобновлении применения прерванных противоревматических препаратов (БМАРП, иммунодепрессанты, биологические препараты и ингибиторы янус-киназ) может быть принято через 10-17 дней после этого ПЦР-теста.
Решение о времени возобновления применения прерванных противоревматических препаратов у лиц, выздоровевших после более тяжелых вариантов инфекции COVID-19, должно приниматься на индивидуальной основе.