Инфекционно-воспалительный процесс во время обострения зачастую приводит к развитию множественных микрокровотечений, результатом которых является выход гемоглобина и трансфер- рина из сосудистого русла - еще один источник железа для НФГОБ, усиления их вирулентности [38].
Таким образом, формируется подобие «порочного круга»: вязкая мокрота приводит к инфицированию нижних дыхательных путей микроорганизмами, которые нуждаются в железе и высвобождают его из тканей. Обострение воспаления приводит к деструкции тканей и увеличению высвобождаемого железа, что стимулирует рост и вирулентность бактерий.
Имея сведения обо всех вышеперечисленных механизмах, логично предположить, что дыхательные пути пациентов с МВ, инфицированных НФГОБ, содержат повышенные концентрации железа и железосвязывающих белков, что подтверждается литературными данными. Содержание железа у пациентов с МВ в мокроте в 2,5 раза выше, чем у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и в 4,2 раза выше, чем у представителей контрольной группы (здоровые обследуемые). В отдельных случаях уровень железа и ферритина в мокроте почти в 20 раз выше у пациентов с МВ по сравнению с группой здоровых обследуемых [34]. Описано выраженное повышение уровня ферритина и железа в мокроте у пациентов с МВ при обострении инфекционно-воспалительного процесса в легких, а также тенденция к снижению этих показателей после проведения терапии; при этом наблюдается корреляция с уровнем железа и железосвязывающих белков в сыворотке крови [2, 21]. До 62 % взрослых пациентов с этим специфическим заболеванием страдают железодефицитной анемией, либо имеют тенденцию к снижению уровня железа и железосвязывающих белков в сыворотке крови, что также может быть связано с особенностями инфекционно-воспалительного процесса в легких [31, 32].
Помимо приведенных метаболитов были изучены и другие белки, связанные с метаболизмом железа в легких. В нижних дыхательных путях транспорт железа между клетками и в саму легочную ткань также осуществляется белками-переносчиками ДМТ-1 и ферропортином. С помощью иммуно- гистохимического исследования было показано повышенное содержание данных белков в эпителиальных клетках респираторного тракта и альвеолярных макрофагах у пациентов с МВ [20].
Таким образом, можно предположить, что доступное для микроорганизмов железо является одним из ключевых факторов развития и усугубления инфекционно-воспалительного процесса дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом. Определение концентрации железа и белков, участвующих в его метаболизме, в мокроте у пациентов с муковисцидозом может служить дополнительным клинико-диагностическим критерием оценки тяжести течения заболевания и возможным предиктором возникновения «цепация-синдрома».
Список литературы
1. Баранов, А. А. Проблемы диагностики муковисцидоза и пути их решения в России / А. А. Баранов, Н. И. Капранов, Н. Ю. Каширская, Л. С. Намазова-Баранова, В. Д. Шерман, О. И. Симонова, А. Ю. Томилова,
2. К. В. Савостьянов, А. А. Пушков, А. Л. Владыкин, Н. В. Шатохин // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11, № 6. - С. 16-23.
3. Воробьев, П. А. Бремя муковисцидоза в Российской Федерации / П. А. Воробьев, Л. С. Краснова, М. А. Холовня // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2013. - № 5-6. - С. 3-13.
4. Данилов, И. П. Клиническое значение маркеров метаболизма железа : ферритин, трансферрин, геп- сидин / И. П. Данилов, Л. А. Смирнова, Ж. М. Козич, З. И. Кравчук // Здравоохранение (Минск). - 2011. - № 9. - С. 30-35.
5. Деев, Р. В. Клеточное обновление в кишечном эпителии в условиях реактивных изменений слизистой оболочки / Р. В. Деев, Т. А. Ахмедов, Б. К. Комяков // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2009. - Т. 4, № 1. - С. 69-73.
6. Иващенко, Т. Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза / Т. Э. Иващенко, В. С. Баранов. - СПб. : Интермедика, 2002. - 256 с.
7. Кравчук, З. И. Содержание гликозилированных форм L- и Н-ферритина в сыворотке крови человека при заболеваниях крови. Разработка тест-системы для иммуноферментного анализа гликозилированного ферритина / З. И. Кравчук, Л. А. Смирнова, Ж. М. Козич, Д. В. Фима, В. В. Рачицкая, А. Л. Трухан, С. П. Марцев // Достижения медицинской науки Беларуси. 2011. - Режим доступа : http://med.by/dmn/book.php?book=11-5_3, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения : 04.03.2019.
8. Лукина, Е. А. Метаболизм железа в норме и при патологии / Е. А. Лукина, А. В. Деженкова // Клиническая онкогематология. - 2015. - Т. 8, № 4. - С. 355-361.
9. Мещерякова, Л. М. Основные механизмы регуляции обмена железа и их клиническое значение / Л. М. Мещерякова, А. А. Левина, М. М. Цыбульская, Т. В. Соколова // Онкогематология. - 2014. - Т. 9, № 3. - С. 67-71.
10. Новикова, И. А. Железо и иммунный ответ (лекция) / И. А. Новикова // Проблемы здоровья и экологии. - 2011. - Т. 4, № 30. - С. 42-48.
11. Цветаева, Н. В. Основы регуляции обмена железа / Н. В. Цветаева, А. А. Левина, Ю. И. Мамукова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т. 3, № 3. - С. 278-283.
12. Balla, G. Ferritin : A cytoprotective antioxidant stratagem of endothelium / G. Balla, H. S. Jacob, J. Balla, M. Rosenberg, K. Nath, F. Apple, J. W. Eaton, G. M. Vercellotti // The Journal of Biological Chemistry. - 1992. - Vol. 267, № 25. - P. 18148-18153.
13. Bayat, A. A. Production and characterization of a murine monoclonal antibody against human ferritin / A. A. Bayat, O. Yeganeh, R. Ghods, A. H. Zarnani, R. B. Ardekani, A. R. Mahmoudi, J. Mahmoudian,
14. Haghighat-Noutash, M. Jeddi-Tehrani // Avicenna Journal Medical Biotechnology. - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. 212-219.
15. Berlutti, F. Iron availability influences aggregation, biofilm, adhesion and invasion of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cenocepacia / F. Berlutti, C. Morea, A. Battistoni, S. Sarli, P. Cipriani, F. Superti, M. G. Ammendolia, P. Valenti // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. - 2005. - Vol. 18, № 4. - P. 661-670. doi: 10.1177/039463200501800407.
16. Butt, A. T. Iron acquisition mechanisms and their role in the virulence of Burkholderia species / A. T. Butt,
17. M. S. Thomas // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2017. - № 7. - P. 460. doi: 10.3389/fcimb.2017.00460.
18. Caza, M. Shared and distinct mechanisms of iron acquisition by bacterial and fungal pathogens of humans / M. Caza, J. W. Kronstad // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2013. - № 3. - P. 80. doi: 10.3389/fcimb.2013.00080.
19. Cezard, C. Chemistry and biology of pyoverdines, pseudomonas primary siderophores / C. Cezard,
20. N. Farvacques, P. Sonnet // Current Medicinal Chemistry. - 2015. - № 22. - P. 165. doi:
21. 10.2174/0929867321666141011194624.
22. Cornelis, P. Pseudomonas aeruginosa adapts its iron uptake strategies in function of the type of infections / P. Cornelis, J. Dingemans // Front Cell Infect Microbio Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2013. - № 3. - P. 75.
23. Drakesmith, H. Ironing out Ferroportin / H. Drakesmith, E. Nemeth, T. Ganz // Cell metabolism. - 2015. - Vol. 22, № 5. - P. 777-787.
24. Garrick, M. D. DMT1 : which metals does it transport? / M. D. Garrick, S. T. Singleton, F. Vargas, H. C. Kuo, L. Zhao, M. Knцpfel, T. Davidson, M. Costa, P. Paradkar, J. A. Roth, L. M. Garrick // Biological Research. - 2006. - Vol. 39, № 1. - P. 79-85.
25. Ghio, A. J. Iron accumulates in the lavage and explanted lungs of cystic fibrosis patients / A. J. Ghio, V. L. Roggli, J. M. Soukup, J. H. Richards, S. H. Randell, M. S. Muhlebach // Journal of Cystic Fibrosis. -
26. Vol. 12, № 4. - P. 390-398. doi: 10.1016/j.jcf.2012.10.010.
27. Gifford, A. H. Iron homeostasis during cystic fibrosis pulmonary exacerbation / A. H. Gifford,
28. A. Moulton, D. B. Dorman, G. Olbina, M. Westerman, H. W. Parker, B. A. Stanton, G. A. O'Toole // Clinical and Translational Science. - 2012. - Vol. 5, № 4. - P. 368-373.
29. Guido D'Angelo. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia / D'Angelo Guido // Blood research. - 2013. - Vol. 48, № 1. - P. 10-15. doi: 10.5045/br.2013.48.1.10.
30. Hoffman, K. E. Ascorbic acid and iron metabolism: alterations in lysosomal function // K. E. Hoffman,
31. K. Yanelli, K. R. Bridges // The American Journal of Clinical Nutrition. - 1991. - Vol. 54, № 5. - P. 1188S-1192S. doi: 10.1093/ajcn/54.6.1188s.
32. Islam, S. Bacterial resistance in pneumonia in developing countries-a role for iron chelation / S. Islam,
33. M. J. Chisti, М. Ahmed, N. Anwar, C. Lehmann // Tropical Medicine and Infectious Disease. - 2019. - Vol. 4, № 2. - P. 59. doi: 10.3390/tropicalmed4020059.
34. Kim, S. J. Pseudomonas aeruginosa alkaline protease can facilitate siderophore-mediated iron-uptake via the proteolytic cleavage of transferrins / S. J. Kim, R. Y. Park, S. M. Kang, M. H. Choi, C. M. Kim, S. H. Shin // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2006. - Vol. 29, № 11 - P. 2295-2300. doi: 10.1248/bpb.29.2295.
35. Lane, D. J. Duodenal cytochrome b (DCYTB) in iron metabolism : an update on function and regulation / D. J. Lane, D. H. Bae, A. M. Merlot, S. Sahni, D. R. Richardson // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 4. - P. 2274-2296.
36. Mossialos, D. Role of siderophores in cystic fibrosis pathogenesis : foes or friends? / D. Mossialos,
37. D. Amoutzias // International Journal of Medical Microbiology. - 2009. - Vol. 299, - № 2. - P. 87-98. doi: 10.1016/j.ijmm.2008.06.008.
38. Nairz, M. Iron at the interface of immunity and infection / M. Nairz, D. Haschka, E. Demetz, G. Weiss // Frontiers in Pharmacology. - 2014. - № 5. - P. 152. doi: 10.3389/fphar.2014.00152.
39. Nairz, M. The struggle for iron a metal at the host-pathogen interface / M. Nairz, A. Schroll, T. Sonnweber, G. Weiss // Cellular Microbiology. - 2010. - Vol. 12, № 12. - P. 1691-1702. doi:10.1111/j.1462-5822.2010.01529.x.
40. Oda, K. Uric acid, ferritin and y-glutamyltransferase can be informative in prediction of the oxidative stress / K. Oda, E. Kikuchi, E. Kuroda, C. Yamada, C. Okuno, N. Urata, N. Kishimoto, A. Kubo, N. Ishii, Y. Nishizaki // Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. - 2019. - Vol.64, № 2 - P. 124-128. doi:10.3164/jcbn.18-23.
41. Pond, M. N. Functional iron deficiency in adults with cystic fibrosis / M. N. Pond, A. M. Morton,
42. S. P. Conway // Respiratory Medicine. - 1996. - Vol. 90, № 7. - P. 409-413.
43. Reid, D. W. Iron deficiency in cystic fibrosis : relationship to lung disease severity and chronic Pseudomonas aeruginosa infection / D. W. Reid, N. J. Withers, L. Francis, J. W. Wilson, T. C. Kotsimbos // Chest. - 2002. - Vol. 121, № 1 - P. 48-54.
44. Semler, D. D. Aerosol phage therapy efficacy in Burkholderia cepacia complex respiratory infections / D. D. Semler, A. D. Goudie, W. H. Finlay, J. J. Dennis // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2014. - Vol. 58, № 7 - P. 4005-4013. doi:10.1128/AAC.02388-13.
45. Stites, S. W. Increased iron and ferritin content of sputum from patients with cystic fibrosis or chronic bronchitis / S. W. Stites, B. Walters, A. R. O'Brien-Ladner, K. Bailey, L. J. Wesselius // Chest. - 1998. - Vol. 114, № 3. - P. 814-819.
46. Thomas, M. S. Iron acquisition mechanisms of the Burkholderia cepacia complex / M. S. Thomas // Biometals. - 2007. - Vol. 20, № 3-4. - P. 431-452. doi:10.1007/s10534-006-9065-4.
47. Toth, I. Ascorbic acid enhances iron-induced ferritin translation in human leukemia and hepatoma cells / I. Toth, J. T. Rogers, J. A. McPhee, S. M. Elliott, S. L. Abramson, K. R. Bridges // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - Vol. 270, № 6. - P. 2846-2852. doi: 10.1074/jbc.270.6.2846.
48. Ward, D. M. Ferroportin-mediated iron transport : expression and regulation / D. M. Ward, J. Kaplan // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1823, № 9. - P. 1426-1433.
49. Weinberg, E. D. Iron availability and infection / E. D. Weinberg // Biochimica et Biophysica Acta.. - 2009.
50. Vol. 1790, № 7 - P. 600-605. doi:10.1016/j.bbagen.2008.07.002.
51. Wiens, J. R. Iron-regulated expression of alginate production, mucoid phenotype, and biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa / J. R. Wiens, A. I. Vasil, M. J. Schurr, M. L. Vasil // MBio. - 2014. - Vol. 5, № 1. - Р. e01010- е01013. doi: 10.1128/mBio.01010-13.
52. Wilderman, P. J. Characterization of an endoprotease (PrpL) encoded by a PvdS-regulated gene in Pseudomonas aeruginosa / P. J. Wilderman, A. I. Vasil, Z. Johnson, M. J. Wilson, H. E. Cunliffe, I. L. Lamont, M. L. Vasil // Infection and Immunity. - 2001. - Vol. 69, № 9 - P. 5385-5394. doi: 10.1128/IAI.69.9.5385-5394.2001.
53. Wilschanski, M. Novel Therapeutic Approaches for Cystic Fibrosis / M. Wilschanski // Discovery medicine.
54. 2013. - Vol. 15, № 81. - P. 127-133.
55. Wolz, C. Iron release from transferrin by pyoverdin and elastase from Pseudomonas aeruginosa / C. Wolz,
56. K. Hohloch, A. Ocaktan, K. Poole, R. W. Evans, N. Rochel, A. M. Albrecht-Gary, M. A. Abdallah, G. Dцring // Infection and Immunity. - 1994. - Vol. 62, № 9. - P. 4021-4027.
References
1. Baranov A. A., Kapranov N. I., Kashirskaya N. Y., Namazova-Baranova L. S., Sherman V. D., Simonova O. I., Tomilova A. Yu., Savostyanov K. V., Pushkov A. A., Vladykin A. L., Shatokhin N. V. Problemy diagnostiki mukovistsidoza i puti ikh resheniya v Rossii [Diagnostic Problems of Mucoviscidosis and Ways of Solution in Russia]. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology], 2014, vol. 11, no. 6, pp. 16-23.
2. Vorob'ev P. A., Krasnova L. S., Kholovnya M. A. Bremya mukovistsidoza v rossiyskoy federatsii [Bburden of cystic fibrosis in Russian Federation]. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii [Problems of Standardization in Healthcare], 2013, no. 5-6, pp. 3-13.
3. Danilov I. P., Smirnova L. A., Kozich Zh. M., Kravchuk Z. I. Klinicheskoe znachenie markerov metabo- lizma zheleza: ferritin, transferrin, gepsidin [Clinical significance of iron metabolism markers: ferritin, transferritin, hepsidin]. Zdravoohranenie (Minsk) [Health care (Minsk)], 2011, no. 9, pp. 30-35.
4. Deev R. V., Akhmedov T. A., Komyakov B. K. Kletochnoe obnovlenie v kishechnom epitelii v usloviyakh reaktivnykh izmeneniy slizistoy obolochki [Cell self-renewal in intestinal epitelium under conditions of cell reactive alterations]. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya [Cellular Transplantation and Tissue Engineering], 2009, vol. 4, no. 1, pp. 69-73.
5. Ivashchenko, T. E. Biokhimicheskie i molekulyarno-geneticheskie osnovy patogeneza mukovistsidoza [Biochemical and molecular genetic basis of the pathogenesis of cystic fibrosis], Saint Petersburg, Intermedika, 2002, 256 p.
6. Kravchuk Z. I., Smirnova L. A., Kozich Zh. M., Fima D. V., Rachitskaya V. V., Trukhan A. L., Martsev S. P. Soderzhanie glikozilirovannykh form L- i N-ferritina v syvorotke krovi cheloveka pri zabolevaniyakh krovi. Razrabotka test-sistemy dlya immunofermentnogo analiza glikozilirovannogo ferritina [The content of glycosylated forms of L- and H-ferritin in human serum in case of blood diseases. Development of a test system for enzyme immunoassay of glycosylated ferritin]. Dostizheniya meditsinskoy nauki Belarusi [Achievements of medical science in Belarus]. Available at: http://med.by/dmn/book.php?book=11-5_3 (accessed 04 March 2019).
7. Lukina E. A., Dezhenkova A. V. Metabolizm zheleza v norme i pri patologii [Iron Metabolism in Normal and Pathological Conditions]. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2015, vol. 8, no. 4, pp. 355-361.
8. Meshcheryakova L. M., Levina A. A., Tsybul'skaya M. M., Sokolova T. V. Osnovnye mekhanizmy regulyatsii obmena zheleza i ikh klinicheskoe znachenie [Basic mechanisms of iron metabolism regulation and their clinical significance]. Onkogematologiya [Oncohematology], 2014, vol. 9, no. 3. pp. 67-71.
9. Novikova I. A. Zhelezo i immunnyy otvet (lektsiya) [Iron and immune response]. Problemy zdorov'ya i eko- logii [Health and ecology problems], 2011, vol. 4, no. 30, pp. 42-48.
10. Tsvetaeva N. V., Levina A. A., Mamukova Yu. I. Osnovy regulyatsii obmena zheleza [The basis of regulation of iron metabolism]. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2010, vol. 3, no. 3, pp. 278-283.
11. Balla G, Jacob H. S., Balla J., Rosenberg M., Nath K., Apple F., Eaton J. W., Vercellotti G M. Ferritin: A cytoprotective antioxidant stratagem of endothelium. The Journal of Biological Chemistry, 1992, vol. 267, no. 25. pp. 18148-18153.
12. Bayat A. A., Yeganeh O., Ghods R., Zarnani A. H., Ardekani R. B., Mahmoudi A. R., Mahmoudian J., Haghighat-Noutash F., Jeddi-Tehrani M. Production and characterization of a murine monoclonal antibody against human ferritin. Avicenna Journal of Medical Biotechnology, 2013, vol. 5, no. 4. pp. 212-219.
13. Berlutti F., Morea C., Battistoni A., Sarli S., Cipriani P., Superti F., Ammendolia M. G, Valenti P. Iron availability influences aggregation, biofilm, adhesion and invasion of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cenoce- pacia. International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 2005, vol. 18, no. 4. pp. 661-670. doi:10.1177/039463200501800407.
14. Butt A. T., Thomas M. S. Iron acquisition mechanisms and their role in the virulence of Burkholderia species. Frontiers in cellular and infection microbiology, 2017. no. 7. pp. 460. doi: 10.3389/fcimb.2017.00460.
15. Caza M., Kronstad J. W. Shared and distinct mechanisms of iron acquisition by bacterial and fungal pathogens of humans. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2013, no. 3. p. 80. doi: 10.3389/fcimb.2013.00080.
16. Cezard C., Farvacques N., Sonnet P. Chemistry and biology of pyoverdines, pseudomonas primary siderophores. Current Medicinal Chemistry, 2015, no. 22. p. 165. doi: 10.2174/0929867321666141011194624.
17. Cornelis P., Dingemans J. Pseudomonas aeruginosa adapts its iron uptake strategies in function of the type of infections. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2013, no. 3. p. 75.
18. Drakesmith H., Nemeth E., Ganz T. Ironing out Ferroportin. Cell metabolism, 2015, vol. 22, no. 5. pp. 777-787.
19. Garrick M. D., Singleton S. T., Vargas F., Kuo H. C., Zhao L., Knцpfel M., Davidson T., Costa M., Paradkar P., Roth J. A., Garrick L. M. DMT1: which metals does it transport? Biological Research, 2006, vol. 39, no. 1. pp. 79-85.
20. Ghio A. J., Roggli V. L., Soukup J. M., Richards J. H., Randell S. H., Muhlebach M. S. Iron accumulates in the lavage and explanted lungs of cystic fibrosis patients. Journal of Cystic Fibrosis, 2013, vol. 12, no. 4. pp. 390-398. doi: 10.1016/j.jcf.2012.10.010.
21. Gifford A. H., Moulton L. A., Dorman D. B., Olbina G, Westerman M., Parker H. W., Stanton B. A., O'Toole G A. Iron homeostasis during cystic fibrosis pulmonary exacerbation. Clinical and Translational Science, 2012, vol. 5, no. 4. pp. 368-373.
22. Guido D'Angelo. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood research, 2013, vol. 48, no. 1. pp. 10-15. doi: 10.5045/br.2013.48.1.10.