Распознавание антигенов
Чтобы развился иммунный ответ, внешние антигены сначала должны распознаться иммунной системой. Механизмы распознавания недостаточно изучены, они зависят от характера (типа) антигена, пути проникновения его в организм и т.д. Оптимальный иммунный ответ на наибольшее количество антигенов возникает только после взаимодействия антигена с макрофагами, T- и B-лимфоцитами. Макрофаг при этом играет роль клетки, «обрабатывающей» антиген. Дендритические ретикулярные клетки в лимфоидных фолликулах и интердигитирующие ретикулярные клетки в паракортикальной зоне лимфатических узлов, как предполагается, также являются специализированными макрофагами, приспособленными для «обработки» антигенов для B- и T-клеток соответственно.
«Обработка» заключается в том, что поглощенный макрофагом антиген вновь выводится на его поверхность в комплексе с молекулой MHC (Major Histocompatibility Complex – главного комплекса гистосовместимости).
Рецепторы для антигенов на T-клетках распознают комбинацию «антиген-молекула МНС» на макрофаге, что приводит к активации Т-клетки и высвобождению различных лимфокинов. T-хелперы распознают антиген в комплексе с молекулой MHC II класса, а T-супрессоры – с молекулой MHC I класса. Типичная форма активации В-клетки (T-клеточнозависимая) включает в себя взаимодействие ее и с макрофагами, и с T-клетками. B-клетки распознают некоторые поливалентные антигены непосредственно (T-клеточнонезависимые антигены).
ЛИМФОЦИТЫ.
Лимфоциты образуются в эмбриональном периоде из лимфоидного ростка в костном мозге. Лимфоциты можно классифицировать на основе места их развития: 1) T-лимфоциты (тимус-зависимые) развиваются в тимусе и 2) B-лимфоциты, которые развиваются вне тимуса. B-лимфоциты развиваются у птиц в сумке Фабрициуса (bursa – сумка, отсюда термин «B-клетки»); функциональный эквивалент у человека – эмбриональная печень или костный мозг.
T-лимфоциты (T-клетки).
Распределение T-клеток в организме: T-лимфоциты возникают в эмбриональном тимусе. В постэмбриональном периоде после созревания T-лимфоциты расселяются в T-зонах периферической лимфоидной ткани. К этим зонам относятся:
Ø паракортикальная зона лимфатических узлов и пространство между лимфоидными фолликулами (70% лимфоцитов в лимфатических узлах – T-лимфоциты);
Ø периартериальные зоны лимфоидных фолликулов в белой пульпе селезенки (40% селезеночных лимфоцитов – T-клетки).
T-лимфоциты непрерывно и активно циркулируют между периферической кровью и периферической лимфоидной тканью. От 80 до 90 процентов периферических лимфоцитов крови – T-клетки.
Функции эффекторных T-клеток: эффекторные Т-клетки играют важную роль в трех функциях иммунной системы:
Ø клеточном иммунитете;
Ø регулировании активности В-клеток;
Ø гиперчувствительности замедленного (IV) типа.
Клеточный иммунитет: включает два главных аспекта:
1) цитотоксичные клетки, несущие поверхностные антигены, вызывают прямое поражение клеток (цитотоксические или клетки-киллеры). Прямая цитотоксичность наблюдается при иммунологическом ответе на антигены на поверхности неопластических клеток, пересаженных тканей и инфицированных вирусом клеток. Цитотоксические T-клетки, возможно, вызывают лизис путем образования пор в цитоплазматических мембранах антигенположительных клеток.
2) выработка лимфокинов: исполнительные T-клетки играют решающую роль в формировании иммунного ответа путем образования растворимых белков (лимфокинов), которые регулируют функции определенных клеток, например, макрофагов и других лимфоцитов.
Регулирование активности B-лимфоцитов: два важных подтипа T-лимфоцитов принимают участие в регулировании функции B-лимфоцитов. Хелперные T-клетки (CD4 антиген-положительные) помогают в активации и трансформации B-лимфоцитов и в синтезе иммуноглобулинов. Супрессорные T-клетки (CD8 антиген-положительные) ингибируют активацию В-клеток и регулируют синтез иммуноглобулинов. Хелперные и супрессорные T-клетки также оказывают подобные регулирующие влияния и на клеточный иммунитет. Однако, подтип CD4-положительных «хелперных» клеток может оказывать чисто супрессорное влияние, стимулируя CD8-положительные супрессорные клетки. Нормальное отношение хелперных T-лимфоцитов к супрессорным T-лимфоцитам (отношение CD4/CD8) в периферической крови составляет 0.9-2.7, с небольшими отклонениями в очень молодом и очень старом возрасте. Это отношение может быть сильно снижено при определенных болезнях, включая иммунодефицитные состояния, гиперчувствительность IV (замедленного типа) и ВИЧ-инфекцию.
B-лимфоциты.
Распределение В-клеток в организме: B-лимфоциты развиваются в функциональном эквиваленте сумки Фабрициуса птиц (вероятно, в эмбриональном костном мозге у млекопитающих), проходя при этом сложный процесс, включающий в себя размножение и разделение на классы. Затем B-лимфоциты распространяются током крови в B-области периферической лимфоидной ткани. К этим областям относятся:
Ø реактивные (вторичные или герминативные) центры фолликулов и синусы мозгового слоя лимфатических узлов (30% лимфоцитов в лимфатических узлах – B-клетки);
Ø реактивные центры в фолликулах белой пульпы селезенки (40% селезеночных лимфоцитов – B-клетки).
Термин «первичный фолликул» используется для обозначения скопления B-клеток в лимфатических узлах или селезенке, которые не проявляют пролиферативной активности. Подобно T-клеткам, B-клетки также постоянно циркулируют между лимфоидной тканью и периферической кровью, однако менее активно. В-клетки составляют 10-20% процентов от общего числа лимфоцитов периферической крови.
«Нулевые» клетки (NK-клетки и K-клетки).
«Нулевые» клетки – это гетерогенная группа лимфоцитов, не обладающих способностью формировать E-розетки (иммунологический тест, которые раньше использовался для идентифицикации T-лимфоцитов) и не несущие поверхностного иммуноглобулина (следовательно, немаркированные или «нулевые» клетки). Эта группа включает некоторые клетки, которые являются явно T- или B-клетками, что было недавно доказано генетическими методами и методом моноклональных антител, однако обозначение этих клеток было оставлено. Популяция «нулевых» клеток представляет собой Т- и В-клетки, находящиеся на ранних этапах дифференцировки, до появления большого количества маркеров на их поверхности. «Нулевые» клетки составляют 5-10% от всех лимфоцитов периферической крови.
Некоторые «нулевые» клетки обладают цитотоксической активностью и названы естественными киллерами (NK-клетками); они могут разрушать некоторые чужеродные клетки, даже если организм никогда не встечался с данным антигеном. Другие (названные K-клетками) участвуют в разрушении клеток с помощью антител (антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)).
Функции макрофагов:
I. Фагоцитоз:
1.Неиммунный фагоцитоз: макрофаги способны фагоцитировать чужеродные частицы, микроорганизмы и остатки поврежденных клеток непосредственно, без вызова иммунного ответа. Однако фагоцитоз микроорганизмов и их уничтожение значительно облегчаются при присутствии специфических иммуноглобулинов, комплемента и лимфокинов, которые производятся иммунологически активированными T-лимфоцитами.
2.Иммунный фагоцитоз: макрофаги имеют поверхностные рецепторы для C3b и Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Любые частицы, которые покрыты иммуноглобулином или комплементом (то есть, опсонизированы), фагоцитируются значительно легче, чем «голые» частицы.
II. «Обработка» антигенов: макрофаги «обрабатывают» антигены и представляют их B- и T-лимфоцитам в необходимой форме; это клеточное взаимодействие включает одновременное распознавание лимфоцитами MHC молекул и «обработанных антигенов» находящихся на поверхности макрофагов.
III. Взаимодействие с цитокинами: макрофаги взаимодействуют с цитокинами, производимыми T-лимфоцитами (табл. 3) для защиты организма против определенных повреждающих агентов. Типичный результат такого взаимодействия – формирование гранулем. Макрофаги также производят цитокины, включая интерлейкин-λ, β-интерферон и факторы роста T- и B-клеток. Различные взаимодействия лимфоцитов и макрофагов в тканях проявляются морфологически при хроническом воспалении.
РЕЗУЛЬТАТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АНТИТЕЛ С АНТИГЕНАМИ.
Антитела могут участвовать в следующих реакциях:
1. Преципитации – молекулы связываются вместе антителами и выпадают в осадок;
2. Агглютинации – клетки склеиваются вместе антителами;
3. Опсонизации – уничтожение покрытых антителами частиц макрофагами (иммунный фагоцитоз);
4. Нейтрализации – связывание антител с вирусами или активными центрами ферментов и токсинов приводит к их инактивации;
5. Клеточной цитотоксичности – антителозависимое уничтожение Т-киллерами;
6. Разрушения клеток с участием комплемента – литический эффект антител, связанный с фиксацией комплемента и его активацией.
Иммунопатологические процессы – это изменения, нарушения иммунного гомеостаза. Патология иммунитета делится на 2 основные группы:
I. Угнетение иммунных реакций, вплоть до полного отсутствия – иммунодефициты. Морфологическую основу ИД составляют:
1. Аплазия – недоразвитие органов иммуногенеза, к-рые имеют вид раннего зачатка;
2. Гипоплазия – неполное развитие органа (орган частично уменьшен в размерах);
3. Атрофия – прижизненное уменьшение в размерах органов ИГ.
II. Усиление и извращение иммунных реакций: реакции гиперчувствительности (РГЧНТ и РГЧЗТ), реакции отторжения трансплантата и аутоиммунные процессы. Морфологическим субстратом ГЧ служит:
1. Гиперплазия органов ИГ (тимуса, селезенки, ЛУ, КМ, лимфоидной ткани кишечника);
2. Местная инфильтрация стромы органов иммунокомпетентными клетками.
Различают 3 основных типа патологических состояний иммунной системы:
1. Реакции гиперчувствительности – иммунные повреждения тканей, заключается в повреждении тканей в ответ на антигенные воздействия; Морфологическим субстратом ГЧ служит гиперплазия органов ИГ: тимуса, селезенки, ЛУ, КМ, лимфоидной ткани кишечника и местная инфильтрация стромы органов иммунокомпетентными клетками.
2. Аутоиммунные болезни – реакции, направленные против тканей собственного организма;
3. Синдром иммунного дефицита – угнетение иммунных реакций вплоть до полного отсутствия их – иммунодефицитные состояния либо врожденные (аплазия – недоразвитие органа, вид раннего зачатка или гипоплазия – неполное развитие органа) либо приобретенные (атрофия).
Возникают в организме, который сенсибилизирован к чужеродному АГ.
Выделяют 4 типа реакций гиперчувствительности (первые три относятся к гиперчувствительности немедленного типа). Морфологически выявляется гиперплазия иммунокомпетентных органов и местные клеточные инфильтраты:
I. тип – реакция анафилаксии (атопии): возникает в ответ на многие воздействия, иногда незначительные (пыль, пыльца растений и др.). Различают местную и системную анафилаксию; последняя развивается при внутривенном введении антигена.
Механизм: реакция обеспечивается выработкой Ig E в ответ на аллерген при первом контакте. К Ig E имеются рецепторы (Fc) на поверхности тучных клеток (тканевых базофилов) и базофилов крови, и происходит фиксация Ig E. При повторном контакте с аллергеном сенсибилизированные Ig E тучные клетки выбрасывают медиаторы (вазоактивные амины – гистамин, серотонин, брадикинины и др.), в тканях образуются вторичные медиаторы. Вторичными медиаторами являются: активная фосфолипаза, которая способствует образованию лейкотриенов, простагландинов С4, Д4 (являются мощными спазмогенными факторами), Д2 (бронхоспазм, секреция слизи), В4 (хемотаксический фактор для эозинофилов и нейтрофилов).
Гистамин и лейкотриены обеспечивают фазу инициального ответа, длящуюся 5-30 минут, вызывают расширение сосудов, повышение проницаемости, спазм гладкой мускулатуры, повышение секреции слизи.
Поздняя фаза длится 2-8 часов, если нет дополнительного контакта с антигеном, может длиться несколько дней. Под действием ФАТ (фактора активации тромбоцитов) выбрасывается гистамин; фактор некроза опухоли альфа приводит к инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, базофилами, моноцитами; эозинофилы синтезируют главный основной белок (МВР) и эозинофильный катионный белок (ЕСР), которые токсичны для эпителия, но выделяют и гистаминазу.
Примерами местной являются: крапивница, дерматит, экзема; аллергические ринит, конъюнктивит; сенная лихорадка; бронхиальная астма (атопическая), пищевая аллергия (аллергический гастроэнтерит).
Системная анафилаксия возникает при введении шоковой дозы антигена, которая может быть мала. В качестве антигенов могут выступать сывороточные белки, гормоны, ферменты, полисахариды, лекарственные вещества. Клинически наблюдается зуд, крапивница, эритема, через короткое время происходит спазм бронхиол, рвота, спазмы кишечника, понос, отек гортани.
II. тип – антительный (цитотоксическое действие антител). Синтезируются антитела против собственных тканей, иногда к чужеродным антигенам, фиксированным к мембранам собственных клеток. Часто появляются антитела к определенным клеткам, например, клеткам крови; к гломерулярным или легочным базальным мембранам; к рецепторам гормонов (антитела к рецепторам тиреотропного гормона приводят к тиреотоксикозу, к ацетилхолиновым рецепторам – к миастении; м.б. антитела к инсулиновому рецептору т.д.). Реакция проходит на поверхности клеток, где есть АГ.
При первом контакте синтезируются Ig M и G.
Существует несколько механизмов такой реакции:
1. Комплементзависимая реакция: чаще повреждаются клетки, но возможно и повреждение базальных мембран (клубочков, …). Приводит к прямому лизису (формируется мембранатакующий комплекс), опсонизации и фагоцитозу (иммунному). Встречается при: переливании несовместимой крови, при Rh-конфликте у плода с матерью, как реакция на лекарство, при инфекционных болезнях, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (АТ к мембране тромбоцитов), синдром Гудпасчера (АТ к БМ клубочков почек и лёгких).
2. Антителозависимая реакция (цитотоксический лизис) реализуется через Fc рецептор к Ig G, заканчивается лизисом клетки без фагоцитоза Т-киллерами. Как пример – реакция отторжения трансплантата.
3. Атителоопосредованная дисфункция клеток. Синтезируются антитела к рецепторам («+»: тиреотропного гормона при болезни Грейвса → гипертиреоз; «‑»: ацетилхолина при миастении, АТ к внутреннему фактору Кастла → пернициозная анемия).
III. тип – иммунокомплексные реакции. Развитие этого механизма зависит от удаления иммунных комплексов системой макрофагов (возникает при недостаточности мононуклеарных фагоцитов). Комплексы антиген-антитело могут циркулировать в крови (циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК) или образовываться in situ. Иммунные комплексы приводят к острому воспалению (клинически – лихорадка, артралгии, крапивница, увеличение лимфатических узлов, протеинурия). Может включаться комплемент-зависимый путь (ИК + комплемент), заканчивается образованием мембранатакующего комплекса, который оседает на базальной мембране клубочков почки, альвеол, желез, сосудов и т.д..
Примерами заболеваний, в патогенезе которых участвует данный тип реакции, являются:
1. Реакции типа феномена Артюса (образование ИК in situ): при повторном введении АГ некроз ткани в месте введения (вакцинация при бешенстве), гиперчувствительный пневмонит;
2. Реакции типа сывороточной болезни (образование ИК в крови и циркуляция с проникновением в стенку сосуда и за её пределы): острый некротизирующий васкулит, системная красная волчанка, иммунокомплексный васкулит; постстрептококковый гломерулонефрит.