Данные лабораторного и инструментального обследования. Общий анализ крови от 24.03.2017 г.: эритроциты 4,3 х 109/л, гемоглобин 129 г/л, тромбоциты 310х109/л, лейкоциты 21,1х109/л, сегментоядерные 55%, палочкоядерные 27%, эозинофилы 1%, базофилы 0%, моноциты 3%, лимфоциты 14%.
Общий анализ крови от 26.04.2017 г.: эритроциты 4,28х109/л, гемоглобин 111 г/л, гематокрит 35,8%, MCV 83,6 фл, MCH 25,9 пг/кл, MCHC 31 г/дл, тромбоциты 275х109/л, лейкоциты 8,02х109/л, нейтрофилы 48,3%, эозинофилы 27,8% (абс. 3360 кл/мл), базофилы 0,2%, моноциты 7,6%, лимфоциты 16,1%, СОЭ 37 мм/ч.
Биохимическое исследование крови от 24.03.2017-26.04.2017 г.: общ IgE 87 МЕ/мл, общий белок 68 г/л, общий билирубин 13,0 мкмоль/л, АСТ 91ЕД/л ( N <32 ЕД/л), АЛТ 121 ЕД/л (N<33 ЕД/л), щелочная фосфатаза 145 МЕ/л, гамма-ГТ 52 МЕ/л, холестерин 4,3 ммоль/л, железо 5,9 мкмоль/л, глюкоза 5,1 ммоль/л, мочевина 3,2 ммоль/л, креатинин 80 мкмоль/л, прокальцитонин - норма, СРБ 30 мг/л, мочевая кислота 224,3 мкмоль/л.
Кровь на стерильность - рост микроорганизмов не обнаружен. Кал на яйца гельминтов и простейшие отр. Возбудители инфекционных заболеваний (лептоспироз, листериоз, иерсиниоз, бруцеллез, малярия) отр. Маркеры ВГВ, ВГС - отр. Антитела к ВИЧ отр.
Общий анализ мочи от 24.03.2017 г. - норма. Иммунологические исследования крови от 24.03.2017 г.:АНФ (HEp2) отр., аутоантитела к двуспиральной ДНК отр., ANCA отр., AMA-M2 отр., РФ отр., АЦЦП отр., ПЦР (кровь) ЦМВ - обнаружен, ПЦР (кровь) ВЭБ - не обнаружен, IgG к ЦМВ >500 КП, авидность IgG к ЦМВ 90%, IgM к ЦМВ 5,0 КП, IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов 5,13 КП, IgM к ВПГ 1-го и 2-го типов отр.
Иммунологические исследования крови от 26.04.2017 г.: IgG к ВЭБ 31,22 КП, IgM к ВЭБ отр., IgM к ЦМВ 0,33 КП, IgG к ЦМВ >250 КП, ПЦР (кровь) ЦМВ - не обнаружен. Биопсия шейного лимфатического узла от 26.04.2017 г.: лимфоидные элементы в состоянии дистрофии. Биопсия кожи от 26.04.2017 г.: плоский эпителий с роговыми клетками; в дерме фиброз, очаги периваскулярного воспаления. Рентгенография органов грудной клетки от 27.03.2017 г. без патологии. ЭХО-КС от 27.03.2017 г.: без патологии. УЗИ органов брюшной полости и почек 27.03.2017 г.: без патологии.
Диагноз. Синдром лекарственной гиперчувствительности к ципрофлоксацину (DRESS- синдром) с поражением кожи, лимфоаденопатией, лихорадкой, токсическим гепатитом, эозинофилией, артралгией. Хроническая цитомегаловирусная инфекция в стадии реактивации. Хроническая латентная инфекция вирус Эпштейна-Барр. Хроническая латентная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов. вирус герпес ципрофлоксацин гистосовместимость
Обсуждение. Диагноз выставлен на основании диагностических критериев DRESS- синдрома (табл. 2) [5]. Представленный случай соответствует всем критериям Bocquet, всем критериям RegiSCAR, а также он может быть рассмотрен как атипичный DRESS-синдром по критериям Scar-J. В клинической практике чаще используются критерии RegiSCAR из-за их простоты [5].
Таблица 2
Диагностические критерии DRESS-синдрома
|
Критерии Bocquet |
Критерии RegiSCAR |
Критерии Scar-J |
|
|
1. Кожная сыпь 2. Вовлечение внутренних органов: лимфаденопатия (>2 см в диаметре), гепатит (повышение трансаминаз >2 нормальных значений), интерстициальный нефрит, интерстициальная пневмония или кардит 3. Гематологические нарушения: количество эозинофилов >1,5х103/мкл или наличие атипичных лимфоцитов |
1. Госпитализация 2. Предположительная связь реакции с лекарствами 3. Острая сыпь * 4. Лихорадка выше 38°C * 5. Лимфоаденопатия с вовлечением как минимум 2 групп лимфатических узлов 6. Вовлечение как минимум 1 внутреннего органа* 7. Изменения в общем анализе крови: • Лимфоцитоз или лимфопения * • Эозинофилия * • Тромбоцитопения * |
1. Макулопапулезная сыпь, появившаяся более чем через 3 недели после начала приема «виновного» препарата 2. Персистенция клинических симптомов, несмотря на отмену причинно-значимого препарата (более 2 недель после отмены). 3. Лихорадка выше 38°С 4. Уровень печеночных трансаминаз (ALT)>100 Ед/л или вовлечение других органов 5. Нарушения лейкоцитов (как минимум 1 вариант): лейкоцитоз (>11 х109/л), атипичный лимфоцитоз (>5%), эозинофилия (1,5х109/л) 6. Лимфаденопатия 7. Реактивация вируса герпеса 6-го типа (HHV-6) |
|
|
Все три критерия важны для постановки диагноза |
Для постановки диагноза требуется >3 критериев |
Типичный DRESS-синдром: для постановки диагноза требуются все 7 критериев Атипичный DRESS-синдром: для постановки диагноза требуются все критерии, за исключением реактивации HHV-6 |
Дифференциальную диагностику DRESS-синдрома проводят с вирусными инфекциями (такими как инфекционный мононуклеоз, парвовирус B19, корь и др.), реакцией «трансплантат против хозяина», болезнью Стилла у взрослых, онкологическими заболеваниями, сепсисом, бактериальным эндокардитом, другими лекарственно- индуцированными реакциями гиперчувствительности, синдром токсического шока, болезнью Кавасаки, системным ювенильным воспалительным синдромом [8].
Особенностью описываемого случая является раннее развитие реакции гиперчувствительности: болезнь дебютировала на третий день приема ципрофлоксацина, что нехарактерно для классического DRESS-синдрома. В базе PubMed найдены описания только двух случаев DRESS-синдрома, вызванного ципрофлоксацином. Нужно отметить, что оба случая протекали атипично. В одном случае синдром развился у 47-летней женщины на второй день приема ципрофлоксацина по поводу мочевой инфекции [4]. Во втором случае DRESS-синдром дебютировал у 24-летней женщины также на второй день терапии ципрофлоксацином [2]. Очень трудно делать какие-либо выводы на основании трех случаев, но прослеживается определенная закономерность, предполагающая возможность наличия механизмов, приводящих к ранней манифестации DRESS-синдрома у пациентов, принимающих ципрофлоксацин. Другой особенностью представленного случая является его ассоциация с реактивацией цитомегаловирусной инфекции. Вероятно, момент проведения лабораторной диагностики совпал с периодом активности последнего звена «вирусного» каскада, о котором говорилось выше, - с активацией цитомегаловирусной инфекции.
Лечение DRESS-синдрома зависит от степени тяжести заболевания. Обычно используют системные глюкокортикостероиды длительным курсом в дозе 1 мг/кг/сутки (преднизолон или эквиваленты), причем терапия продолжается многие недели и месяцы с целью недопущения рецидива [24]. В случае жизнеугрожающих осложнений к лечению могут добавить внутривенные иммуноглобулины и противовирусные препараты, хотя, по некоторым данным, их эффективность сомнительна [8]. В нашем случае пациентке был назначен преднизолон перорально в дозе 60 мг в сутки на 3 месяца с постепенным снижением дозы до отмены. На фоне лечения симптомы полностью разрешились в течение 3 недель после старта терапии, за этот же период нормализовались лабораторные показатели. Наблюдение за пациенткой осуществлялось в последующие два года после перенесенной реакции: рецидива DRESS-синдрома не было.
Таким образом, DRESS-синдром - серьезная, угрожающая жизни реакция гиперчувствительности, ассоциированная с приемом лекарственных препаратов, генетической предрасположенностью, вирусами и иммунологическими феноменами. Клинические особенности могут различаться у разных пациентов. Поскольку ранняя диагностика и лечение значительно улучшают прогноз, медицинские работники должны иметь необходимые знания об этом редком заболевании.
Заключение
В основе патогенеза DRESS-синдрома лежит сложная взаимосвязь между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами. Диагностика и дифференциальная диагностика лекарственно-индуцированной реакции с эозинофилией и системными симптомами обычно вызывают трудности у практикующих врачей из-за редкости заболевания. На примере данного клинического случая были показаны трудности диагностики DRESS-синдрома. Рассмотренный нами клинический случай интересен быстрым развитием симптоматики, что затруднило своевременную диагностику и лечение заболевания.
Список литературы
1. Дедов А.В., Панов А.А. Сывороточные маркеры цитомегаловируса при остром коронарном синдроме и их клиническое значение // Астраханский медицинский журнал. 2013. Т. 8. №4. С. 62-66.
2. Alkhateeb H., Said M., Cooper C.J., Gaur S., Porres-Aguilar M. DRESS syndrome following ciprofloxacin exposure: An unusual association. Am. J. Case Rep. 2013. Vol. 4, № 14. Р. 526-528.
3. Лекарственная аллергия. Методические рекомендации для врачей / Под редакцией Р.М. Хаитова. М.: Фармарус Принт, 2012. 72 с.
4. Shiohara T., Mizukawa Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Allergol Int. 2019. Vol.68, №3. Р. 301-308.
5. Kano Y., Inaoka M., Shiohara T. Association between anticonvulsant hypersensitivity syndrome and human herpesvirus 6 reactivation and hypogammaglobulinemia. Arch Dermatol. 2004. Vol.140, №2. Р. 183-188.
6. Mustafa S.S., Ostrov D., Yerly D. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: Presentation, Risk Factors, and Management. Current Allergy and Asthma Reports. 2018. Vol.18, №4. Р. 26.
7. Behera S.K., Das S., Xavier A.S., Selvarajan S. DRESS syndrome: a detailed insight. Hospital Practice. 2018. Vol. 46, №3. Р. 152-162.
8. Shiohara T., Kano Y. A complex interaction between drug allergy and viral infection. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007. Vol.33, № 1-2. Р. 124-133.
9. Choudhary S., McLeod M., Torchia D., Romanelli P.J. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. Clin. Aesthetic Dermatol. 2013. Vol.6, №6. Р.31-37.
10. Nguyen D., Vidal C., Chu H., van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019. Vol. 9, №3. Р. 20.
11. Chung W-H., Hung M-I., Hong H-S., Hsih M-S., Yang L-C., Ho H-C., Wu J-Y., Chen Y-T. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004. Vol.428, № 6982. Р.486.
12. Hung S-I., Chung W-H., Jee S-H., Chen W-C., Chang Y-T., et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics. 2006. Vol.16, №4. Р. 297-306.
13. Mallal S., Phillips E., Carosi G., Molina J-M., Workman C., Tomazic J., et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N. Engl. J. Med. 2008. Vol.358, №6. Р. 568-579.
14. Tohyama M., Hashimoto K., Yasukawa M., Kimura H., Horikawa T., Nakajima K. et al. Association of human herpesvirus 6 reactivation with the flaring and severity of drug- induced hypersensitivity syndrome. Br. J. Dermatol. 2007. Vol.157, №6. Р. 934-940.
15. Касымова Е.Б., Башкина О.А., Галимзянов Х.М., Зулькарнеев Р.Ш. Динамика герпесвирусных инфекций у детей Астраханской области по данным ПЦР-диагностики // Астраханский медицинский журнал. 2012. Т. 7. № 2. С. 116-119.
16. Kano Y., Shiohara T.The variable clinical picture of drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with eosinophilia and systemic symptoms in relation to the eliciting rug. Immunol Allergy Clin. North Am. 2009. Vol.29, №3. Р. 481-501.
17. Picard D., Janela B., Descamps V., D'Incan M., Courville P., Jacquot S. et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci. Transl. Med. 2010. Vol. 2 ,№ 46. Р. 46-62.
18. Roujeau J-C., Dupin N. Virus Reactivation in Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (Dress) Results from a Strong Drug-Specific Immune Response. JAllergy Clin Immunol Pract. 2017. Vol.5, №3. Р. 811-812.
19. Bohan K.H., Mansuri T.F., Wilson N.M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: implications for pharmaceutical care. Pharmacotherapy. 2007. Vol.27, № 10. Р.1425-1439.
20. Um S.J., Lee S.K., Kim Y.H., Kim K.H., Son C.H., Roh M.S., Lee M.K. Clinical features of drug-induced hypersensitivity syndrome in 38 patients. J. Investig Allergol Clin. Immunol. 2010. Vol.20, № 7. Р. 556-562.
21. Criado P.R., Avancini J., Santi C.G., Medrado A.T.A., Rodrigues C.E., de Carvalho J.F. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a complex interaction of drugs, viruses and the immune system. Isr. Med. Assoc. J. IMAJ. 2012. Vol.14, №9. Р.577-582.
22. Sahnoun R., Aпdli S.El., Lakhoua G. DRESS syndrome induced by ciprofloxacin. Nephrol. Ter. 2015. Vol.11, №2. Р.Ш-113.
23. Kumari R., Timshina D.K., Thappa D.M. Drug hypersensitivity syndrome. Indian J. Dermatol Venereol Leprol. 2011. Vol.77, №1. Р.7-15.
24. Corneli H.M. DRESS Syndrome: Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms. Pediatrics Emergency Care. 2017. Vol. 33, № 7. Р. 499-502.
25. Wang L., Mei X-L. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: Retrospective Analysis of 104 Cases over One Decade. Chin. Med. J. (Engl). 2017. Vol.130, №8. Р. 943-949.