Статья: Лекарственно-индуцированная реакция гиперчувствительности (DRESS-синдром), ассоциированная с реактивацией герпесвирусной инфекции (клиническое наблюдение)

¹ФГБОУ ВО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России

²Частное учреждение здравоохранения «Медико-санитарная часть»

Лекарственно-индуцированная реакция гиперчувствительности (DRESS-синдром), ассоциированная с реактивацией герпесвирусной инфекции (клиническое наблюдение)

Шамгунова Б.А.¹, Демидов А.А.¹, Заклякова Л.В.¹,

Горбунова О.Е.¹, Касымова Е.Б.¹, Завьялова И.Н. ²

Астрахань

Аннотация

DRESS-синдром - это редкий тяжелый лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, потенциально угрожающий для жизни побочной реакцией на лекарственный препарат. Впервые DRESS- синдром был описан в начале 1930-х гг. у пациентов, которые принимали противосудорожные препараты. После были описаны случаи, связанные с применением и других лекарственных препаратов. Это заболевание проявляется как у взрослых, так и у детей. Частота возникновения DRESS-синдрома составляет от 1 на 1000 до 1 на 10 000 случаев. Характерными особенностями данного синдрома являются длительный интервал времени от первого воздействия препарата до появления симптомов и длительное течение, часто со вспышками, даже после отмены причинного препарата. Патофизиология синдрома DRESS остается не до конца понятной, но включает реактивацию вирусов герпеса (HHV-6, HHV-7, EBV и CMV), на которые организм вырабатывает сильный иммунный ответ. Серьезность данного синдрома связана с системными проявлениями, которые могут привести к полиорганной недостаточности организма. В данной статье представлен клинический случай атипичного течения DRESS-синдрома у 35-летней пациентки, возникшего на третий день приема ципрофлоксацина. У женщины присутствовали экзантема, лимфоаденопатия, лихорадка, поражение печени, гиперэозинофилия, активация цитомегаловирусной инфекции. Симптомы разрешились после прекращения приема ципрофлоксацина и лечения. Этот синдром является важным, так как от его наличия или отсутствия зависят назначение лечения пациенту и его выздоровление.

Ключевые слова: DRESS-синдром, ципрофлоксацин, герпесвирусная инфекция, лекарственная аллергия, цитомегаловирус.

Abstract

Drug-induced hypersensitivity reaction (DRESS syndrome) associated with reactivation of herpesvirus infection (clinical case)

Shamgunova B.A.¹, Demidov A.A.¹, Zaklyakova L.V.¹, Gorbunova O.E.¹, Kasymova E.B.¹, Zavyalova I.N.^{2 1}FGBOU VO «Astrakhan State Medical University Ministry of Health of Russia», ²Private Institution Heaith

DRESS syndrome is a rare, severe, drug-induced hypersensitivity syndrome that is potentially life-threatening as an adverse reaction to a drug. DRESS syndrome was first described in the early 1930s. in patients who took anticonvulsants. Following have been described cases associated with the use of other drugs. This disease manifests itself in both adults and children. The incidence of DRESS syndrome is from 1/1000 to 1/10000 cases. A characteristic feature of this syndrome is a long time interval from the first exposure to the drug to the onset of symptoms and a prolonged course, often with outbreaks, even after discontinuation of the causative drug. The pathophysiology of DRESS syndrome is not fully understood, but includes the reactivation of herpes viruses (HHV-6, HHV-7, EBV and CMV), to which the body produces a strong immune response. The severity of this syndrome is associated with systemic manifestations that can lead to multiple organ failure. This article presents a clinical case of the atypical course of DRESS syndrome in a 35-year-old patient that occurred on the third day of ciprofloxacin. The woman had exanthema, lymphadenopathy, fever, liver damage, hypereosinophilia, activation of cytomegalovirus infection. Symptoms resolved after stopping ciprofloxacin and treatment. This syndrome is important, since the appointment or treatment of the patient and his recovery depend on the presence or absence thereof. Keywords: DRESS syndrome; ciprofloxacin; herpesvirus infection, drug allergy, cytomegalovirus.

DRESS-синдром (drug rush with eosinophilia and systemic symptoms) - лекарственно- индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, сопровождается кожной сыпью, а также иммуноопосредованным повреждением внутренних органов [1, 2]. DRESS-синдром находится в одном ряду с другими клиническими формами кожной гиперчувствительности: синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, острым генерализованным экзантематозным пустулезом [3, 4].

Эпидемиология. Распространенность DRESS-синдрома составляет 1 случай на 1000/10000 населения [5]. Уровень смертности при нем достигает 10% [6]. Частота встречаемости зависит от «виновного» препарата. Многие лекарственные препараты способны быть причиной его возникновения (табл. 1) [7, 8]. Наиболее часто DRESS-синдром развивается на фоне приема антиконвульсантов [7, 9].

Таблица 1

Лекарственные препараты, являющиеся причиной развития DRESS-синдрома

Патогенез. DRESS-синдром - это мультифакториальное заболевание, зависящее от тонкого взаимодействия между разнообразными факторами (такими как генетическая предрасположенность, реактивация вирусов герпесгруппы, аутоиммунные феномены, лекарственные взаимодействия). Возможно, каждый из перечисленных факторов является ключевым в патогенезе заболевания. Большинство ученых считают, что DRESS-синдром развивается по механизму реакции замедленной гиперчувствительности IVB типа [3, 10].

Доказано, что DRESS-синдром ассоциирован с генами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Среди генов-предикторов известны HLA-B1502, HLA- B1508, HLA-B5701, HLA-B5801 [11-13]. Локализованные на антиген-представляющих клетках продукты генов HLA играют главную роль в распознавании лекарственных гаптенов и представлении их наивным Т-лимфоцитам. Также доказано, что к развитию DRESS- синдрома предрасположены медленные ацетиляторы [7].

Ключевым фактором развития DRESS-синдрома является герпесвирусная инфекция. Последовательность вирусной реактивации, приводящей к DRESS-синдрому, достаточно хорошо изучена.

Каскад активации герпесвирусов стартует с вируса Эпштейна-Барр или вируса герпеса 6-го типа, затем происходит реактивация вируса герпеса 7-го типа, заключительным звеном каскада является цитомегаловирус [14, 15]. По данным литературы, наиболее часто в крови пациентов с DRESS-синдромом типируется ДНК вируса герпеса 6-го типа [14].

Реактивация вируса герпеса 6-го типа является «золотым стандартом» диагностики DRESS-синдрома согласно некоторым классификационным критериям [8].

Существует мнение, что стартовым моментом DRESS-синдрома является вирусная реактивация, которая вызывает увеличение популяции Т-лимфоцитов путем перекрестного реагирования с лекарственным препаратом. В свою очередь активированные цитотоксические CD8+лимфоциты, направленные против вирусных антигенов, повреждают ткани у больных DRESS-синдромом [16, 17].

Однако, поскольку неактивные вирусы способны «укрываться» в Т-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, высвобождение вирусов можно считать ранним маркером стимуляции этих клеток, а не инициирующим событием в патогенезе DRESS-синдрома [18].

Также есть гипотеза, что «виновные» препараты могут вызывать реактивацию и антигенную презентацию капсульных форм вируса Эпштейна-Барр или других неактивных герпесвирусов B-лимфоцитам, что в свою очередь запускает мощный иммунный ответ, направленный против вирусов герпеса. Таким образом, не совсем понятно, что первично: реакция на лекарственный препарат или активация герпесвирусов.

Показано, что лекарственные взаимодействия также играют важную роль в развитии DRESS-синдрома. Например, одновременное использование ламотриджина и препарата вальпроевой кислоты приводит к конкуренции между этими двумя лекарствами при их метаболизме в печени, что удваивает период полураспада ламотриджина, это в свою очередь запускает развитие DRESS-синдрома [19].

Таким образом, DRESS-синдром - это прежде всего мощная лекарственно-индуцированная иммунная реакция, которая может последовательно стимулировать вирусную реактивацию, приводя к повреждению тканей и характерным симптомам. Тем не менее необходимы дополнительные исследования для выяснения роли вирусов и характера иммунного реагирования.

Клиника. DRESS-синдром имеет системные проявления. Заболевание обычно дебютирует в промежутке от 2 до 6 недель с момента начала лечения причинно-значимым препаратом [9]. Однако описаны случаи манифестации заболевания в промежутке от 3 до 105 дней с момента старта терапии [20]. В диапазон клинических проявлений DRESS- синдрома входят лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия, лимфаденопатия, поражение внутренних органов (гепатит, нефрит, кардит и др.) [21].

Наиболее распространенным клиническим симптомом заболевания является лихорадка, которая обычно достигает 38-40°С [22]. Вторым наиболее распространенным признаком служит сыпь, которая вначале проявляется в виде макулопапулезной экзантемы с зудом или без него; обычно вовлекаются верхняя часть туловища и лицо; сыпь впоследствии прогрессирует и распространяется на нижние конечности [23]. Кожные проявления нередко полиморфны и могут быть представлены уртикариями, макулопапулезными элементами, везикулами, буллами, пустулами, пурпурой, мишеневидными элементами, эритродермией. Для данного заболевания характерен отек лица [24]. Лимфаденопатия является третьим наиболее распространенным проявлением синдрома, она наблюдается приблизительно у 7075% пациентов [25]. Обычно поражаются несколько групп лимфатических узлов: они болезненные при пальпации и постепенно исчезают после отмены «виновного» препарата. Такие нарушения, как эозинофилия, лейкоцитоз, атипичный лимфоцитоз, рассматриваются как главные гематологические признаки DRESS-синдрома.

Из внутренних органов при DRESS-синдроме чаще всего поражается печень: гепатит обычно присутствует у 50-60% пациентов. Степень вовлеченности печени варьирует от умеренного повышения уровня печеночных ферментов до тяжелого фульминантного гепатита. Клинические признаки поражения почек представлены нефритом, может развиться острая почечная недостаточность [24]. У 6,7-10% пациентов происходит поражение легких в форме пневмонита, острого респираторного дистресс-синдрома. Кроме того, описаны случаи DRESS-синдрома, сопровождавшегося миозитом, перикардитом, кардитом, панкреатитом, конъюнктивитом, ксеростомией, энцефалитом [7, 20]. Симптомы заболевания могут персистировать еще длительный период времени (недели, месяцы) после отмены причиннозначимого препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности [3]. Некоторые исследования свидетельствуют о риске развития аутоиммунных заболеваний после перенесенного DRESS-синдрома.

Парадоксальное ухудшение клинических симптомов может возникнуть через 3-4 дня после отмены «виновного» препарата, что лечащий врач может принять за тяжелую инфекцию. В связи с этим может быть необоснованно назначена терапия антибиотиками, что увеличивает риск развития дополнительных аллергических реакций [8].

Цель исследования: привести собственное клиническое наблюдение, иллюстрирующее атипичные варианты легочных проявлений DRESS-синдрома. Данный клинический случай иллюстрирует трудность диагностики DRESS-синдрома, который ввиду многочисленных клинических особенностей имитирует ряд серьезных системных нарушений и требует проведения дифференциального диагноза.

Больная Д., 35 лет, обратилась с жалобами на лихорадку до 40°С, распространенную кожную сыпь, увеличение нескольких групп периферических лимфатических узлов, боль в плечевых и коленных суставах, боль в мышцах.

История развития заболевания. В начале марта 2017 г. по поводу инфицированной раны стопы хирургом был назначен ципрофлоксацин перорально в дозе 2 г в сутки. Антимикробный препарат принимала в течение 10 дней. На 3-й день приема препарата отметила появление кожной сыпи и лихорадки до 38°С.

По поводу «острой крапивницы» были назначены антигистаминные препараты и сеансы плазмафереза. После первого сеанса плазмафереза состояние ухудшилось: увеличилась площадь распространения кожной сыпи, появились боли в мышцах, в плечевых и коленных суставах, увеличились шейные, затылочные, подмышечные, паховые периферические лимфатические узлы.

Со слов больной, была амбулаторно пролечена по поводу «реактивной артропатии» (цефтриаксон в/м), положительного эффекта от проведенной терапии не отмечено. С 22.03.2017 г. по 04.04.2017 г. пролечена в стационаре по месту жительства по поводу «медикаментозной токсикоаллергодермии, лихорадки неясного генеза» (преднизолон 30-60 мг/сут в/в коротким курсом, цефтазидим 2 г/сут в/в, найз, супрастин, тиосульфат натрия в/в). Выписана без улучшения.

История жизни. В анамнезе: ОРВИ. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность не отягощена.

Данные объективного осмотра. Состояние средней тяжести. Температура тела 39°С. Кожные покровы бледные, влажные. Лицо и шея отечны. На лице, туловище, конечностях распространенная макулопапулезная сыпь, местами сливная с очагами шелушения и гиперпигментации. Видимые слизистые не изменены. Пальпируются группы увеличенных до 1,5-2,5 см шейных подчелюстных, околоушных, затылочных, надключичных, подмышечных, паховых лимфатических узлов. Лимфатические узлы гиперемированные, подвижные, болезненные при пальпации, не спаяны с подлежащей тканью. Дефигурации суставов нет. Функция суставов не нарушена. SpO2=98%. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 20 в минуту. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные, PS=ЧСС=П0 в минуту. АД на обеих руках 100/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии и правом подреберье. Печень на 1,5 см выступает из-под края реберной дуги. Селезенка при пальпации не увеличена. Периферических отеков нет. Стул регулярный. Мочеиспускание безболезненное. Щитовидная железа не увеличена.