Статья: Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: краткий обзор рекомендаций американской гастроэнтерологической ассоциации

Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: краткий обзор рекомендаций американской гастроэнтерологической ассоциации

С.И. Пиманов, д.м.н., профессор

кафедра терапии № 2 факультета повышения квалификации и переподготовки кадров ВГМУ, Витебск

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может сопутствовать астме, хроническому кашлю или ларингиту, не являясь их причиной, а также быть одним из факторов, способствующих возникновению и поддержанию этих заболеваний. Пробное лечение ингибиторами протонной помпы рекомендуется для лечения экстраэзофагеальных симптомов у пациентов, которые имеют типичную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Эффект лечения ингибиторами протонной помпы не снижается у пациентов, принимающих клопидогрел, в то же время у них не повышается риск сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пищевод, ингибиторы протонной помпы, пищевод Барретта, эрозивный эзофагит

Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): астма, хронический кашель и ларингит

Монреальский консенсус зафиксировал связь ГЭРБ с астмой, хроническим кашлем и ларингитом.

Вместе с тем была отмечена этиологическая многофакторность этих расстройств, не сводящаяся только к ГЭРБ (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ (2013). Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Эпидемиологические исследования доказали высокую частоту ассоциации ГЭРБ с бронхиальной астмой и хроническим кашлем, но причинно-следственная связь остается неясной. По данным одного из когортных исследований установлено, что ГЭРБ может быть причиной хронического кашля, не имеющего явной причины, в 21-41% случаев. Большое популяционное исследование выявило повышение отношения шансов в сравнении с контролем для фарингита (OR = 1,60), афонии (OR = 1,81) и хронического ларингита (OR = 2,01) в случаях эзофагита или стриктур пищевода.

Монреальским консенсусом была подтверждена редкость ситуации наличия внепищеводных расстройств при отсутствии типичных пищеводных симптомов ГЭРБ [6]. Поэтому всем пациентам с астмой, хроническим кашлем и ларингитом необходимо исследование по выявлению причины заболевания, не связанной с ГЭРБ. Если амбулаторная суточная рН-метрия не выявляет связи рефлюкса и проявлений внепищеводных проявлений ГЭРБ, следует искать другие причины астмы, хронического кашля и ларингита. ГЭРБ может сопутствовать астме, хроническому кашлю или ларингиту, не являясь их причиной, а также быть одним из факторов, способствующих возникновению и поддержанию этих заболеваний. Наличие даже эрозивной ГЭРБ не означает, что она является причиной имеющейся у больного астмы, хронического кашля или ларингита.

Для доказательства связи рефлюкса и внепищеводных симптомов используется рН-метрическое мониторирование и оценка приступов астмы или кашля с последующим определением предложенных около 20 лет назад показателей - индекса симптомов и вероятности ассоциации симптомов.

Рефрактерность к ингибиторам протонной помпы (ИПП) при внепищеводных проявлениях ГЭРБ предполагает безуспешное лечение этими препаратами в течение 2-3 мес.

Потенциальный риск от приема ИПП

Побочные эффекты ИПП в виде головной боли, диареи и диспепсии наблюдаются менее чем у 2% пациентов (табл. 2). Замена применявшегося ИПП на другой может быть осуществлена у этих пациентов, как и у тех, которые не отреагировали на использованный препарат этой группы. Исследований, подтверждающих обоснованность таких рекомендаций, мало.

Таблица 2. Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ (2013). Потенциальный риск от приема ИПП

гастроэзофагеальный рефлюксный экстраэзофагеальный

По данным одного из когортных исследований установлено, что ГЭРБ может быть причиной хронического кашля, не имеющего явной причины, в 21-41% случаев

Известна ассоциация витаминной и минеральной недостаточности с приемом ИПП. Возможность дефицита витамина В12 может возникнуть в связи с тем, что абсорбция кобаламина требует соляной кислоты и пепсина, причем последний необходим для расщепления белков, в комплексе с которыми кобаламин поступает с пищей. Имеются обзоры, демонстрирующие отсутствие связи длительного приема ИПП и дефицита витамина В12, однако у пожилых людей такой побочный эффект имеется. Логично ожидать дефицит железа при использовании ИПП, однако при отсутствии определенных заболеваний железодефицитная анемия не развивается.

В 2010 г. FDA указала на потенциальную опасность костных переломов при длительном использовании ИПП. Снижение кислотопродукции приводит к уменьшению освобождения ионизированного кальция из кальциевых солей и белковых соединений. Есть данные, что ИПП ингибируют опосредованную остеокластами резорбцию кости. Убедительно не доказана связь приема ИПП и переломов непосредственно с ИПП-индуцированным остеопорозом, причем имеющаяся некоторая ассоциация может быть объяснена общими независимыми факторами риска. В двух метаанализах 2011 г. установлен весьма незначительно повышенный риск переломов (OR = 1,2), однако анализируемые исследования имели выраженную гетерогенность, что ограничивает ценность полученных выводов.

Снижение кислотопродукции может влиять на кишечную микрофлору. Установлено многократное увеличение относительного риска появления инфекций Salmonella, Campylobacter jejuni, Escherichia coli и Clostridium difficile на фоне лечения ИПП.

Существуют метаанализы и систематизированные обзоры, показывающие некоторое увеличение риска внебольничных пневмоний при использовании ИПП. В случае устранения гетерогенности рандомизированных исследований было показано, что при кратковременном приеме ИПП отношение шансов (OR) составило 1,92 (95% CI 1,40-2,63, р = 0,003), а при постоянном применении - 1,11 (95% CI 0,90-1,38, р < 0,001), на основании чего экспертами была сделана рекомендация № 4 этого раздела [13].

Клопидогрел и ИПП

Весьма важной проблемой, вызывавшей на протяжении последних 5 лет острые дискуссии среди кардиологов и гастроэнтерологов, является взаимодействие клопидогрела и ИПП.

В октябре 2008 г. в журнале Circulation был опубликован Консенсус 2008 г. ACCF (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA (American Heart Association) по снижению гастроинтестинального риска от антиагрегантной терапии и НПВП, в котором указана необходимость применения ИПП при назначении клопидогрела в случае наличия факторов риска желудочно-кишечного кровотечения [14]. Однако вскоре стали появляться публикации о нецелесообразности такой комбинации.

ГЭРБ может сопутствовать астме, хроническому кашлю или ларингиту, не являясь их причиной, а также быть одним из факторов, способствующих возникновению и поддержанию этих заболеваний. Наличие даже эрозивной ГЭРБ не означает, что она является причиной имеющейся у больного астмы, хронического кашля или ларингита

Неблагоприятное действие ИПП на антиагрегантный эффект клопидогрела связано с общими путями метаболизма, а именно с влиянием на ферментную систему CYP2C19 и CYP3A4. Большинство ИПП метаболизируется преимущественно через эти ферментные системы. Клопидогрел, как и ИПП, является пролекарством, 85% его метаболизируется эстеразами в неактивную форму. Оставшаяся часть клопидогрела метаболизируется группой ферментов CYP (P450), в т. ч. CYP2C19 и CYP3A4. В результате этих превращений образуется активный метаболит клопидогрела, который воздействует на P2Y₁₂-рецепторы тромбоцитов и обусловливает антиагрегационный эффект. Экспериментальные исследования in vitro показали снижение антиагрегационного эффекта клопидогрела в присутствии ИПП.

Ослабление кардиопротективного эффекта клопидогрела и увеличение частоты повторных инфарктов миокарда в случае совместного применения с омепразолом было показано рядом исследований, в т. ч. OCLA (Influence of Omeprazole on the Antiplatelet Action of Clopidogrel Associated to Aspirin), и американскими учеными во главе с S. Dunn (2008) в исследовании CREDO. В то же время отдельные особенности дизайна этих исследований критиковались, а в американском исследовании E. Aubert et al. (2008) по результатам анализа национальной базы данных MEDCO обсуждаемые положения убедительно не подтвердились.

В 2009-2010 гг. FDA и Европейское медицинское агентство (EMEA) отметили опасность побочных сердечно-сосудистых эффектов при совместном применении клопидогрела и ИПП, в частности омепразола, лансопразола и эзомепразола.

Однако в последние годы были проведены мета-анализы, которые не подтвердили опасность сочетания ИПП и клопидогрела. По анализу 26 исследований, ориентируясь на первичные (инфаркт миокарда, инсульт, окклюзия стентов и смерть) и вторичные конечные точки (повторная госпитализация из-за сердечно-сосудистой симптоматики или для выполнения реваскуляризации), не обнаружено увеличение риска возрастания сердечно-сосудистых событий при назначении ИПП совместно с клопидогрелом. Отличия риска (RD) при исключении из анализа декслансопразола отсутствовали (RD = 0,0). Метаанализ по первичным и вторичным конечным точкам, а также их комбинации показал практически отсутствие повышения риска от приема ИПП на фоне клопидогрела (RD = 0,02, 0,02 и 0,05 соответственно) [15]. Более поздние метаанализы также не выявили такого повышения риска [16, 17]. Последний систематизированный обзор по этой теме, вышедший после опубликования американских рекомендаций, подытожил последние публикации.

Установлен ряд неблагоприятных с точки зрения предотвращения тромбообразования патофизиологических эффектов ИПП на фоне применения клопидогрела: уменьшение степени падения индекса реакционной способности тромбоцитов, снижение 5-дифосфат-индуцируемой агрегации тромбоцитов, повышение реактивности P2Y12-рецепторов тромбоцитов и более высокий риск резистентности к клопидогрелу. В то же время отсутствовали отличия в частоте сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов, принимающих клопидогрел, от группы, где использовался клопидогрел в сочетании с ИПП (OR: 1,07; 95% CI: 0,44-2,59; р = 0,88), а частота желудочно-кишечных осложнений в последней группе была ниже (OR: 0,16; 95% CI: 0,04-0,62; р = 0,008). Сделан вывод об ослаблении эффекта клопидогрела при введении ИПП, а также об отсутствии клинического значения таких влияний на сердечно-сосудистые события [18]. На основании метаанализов эта рекомендация имеет максимальный уровень силы и качества доказательности, т. е. в ближайшие годы обсуждаемое положение не изменится.

ГЭРБ, рефрактерная к ИПП

Эксперты отметили увеличивающееся количество пациентов с симптомами ГЭРБ, у которых лечение ИПП не дает ожидаемого эффекта. На сегодняшний день нет четкого определения термина «рефрактерная к лечению ГЭРБ» («рефрактерная ГЭРБ») (табл. 3). Понятно, что оценка эффекта от лечения может зависеть от особенностей симптоматики, режима назначения ИПП (обычная или удвоенная доза). Также имеет значение критерий оценки - учитывается частичное или полное отсутствие действия от фармакотерапии. Фактически наличие рефрактерной ГЭРБ определяется пациентом на основании своего неудовлетворительного самочувствия из-за рефлюксов. Около 30-40% пациентов отмечают по меньшей мере частичное сохранение какой-либо симптоматики при лечении ГЭРБ. При атипичной симптоматике рефрактерность к лечению ГЭРБ наблюдается чаще.

Таблица 3. Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ (2013). ГЭРБ, рефрактерная к ИПП