Введение
Врожденный мегауретер составляет 10-20% всех пороков развития мочевыделительной системы (МВС), являясь одной из наиболее частых нозологий в структуре обструктивных уропатий [Папаян А.В., Стяжкина И.С., 2002]. Исследования последних лет констатируют различный характер течения патологического процесса при врожденном нерефлюксирующем мегауретере (ВНМУ) от спонтанной резолюции в 83% случаев [Dawn L., 2003; Schukla A.R., 2005; Arena S., Magno C., Montalto A.S., 2012] до нефросклеротического поражения почечной паренхимы с развитием хронической почечной недостаточности у 5-12% пациентов [Сабирзянова З.Р., 2004].
Для диагностики тяжести уродинамических нарушений у детей с ВНМУ предложены ультразвуковое исследование с диуретической стимуляцией [Сабирзянова З.Р., 2004; Гуревич А.И., 2005; Шмиткова Е.В., 2005], радиоизотопные и рентгенологические методы [Казанская И.В., Ростовская В.В., 1995; Antуn-Pacheco Sanchez J., Gomez Fraile A., Aransay Brantot A. et al., 1995], эндоскопическая профилометрию уретеровезикального соустья [Бабанин И.Л., 1997], большинство из которых инвазивны и малоприменимы для новорожденных и детей первых лет жизни. В то же время разработка неинвазивных методов ранней диагностики тяжести уродинамических нарушений и повреждения почечной паренхимы с учетом патогенетических аспектов заболевания является актуальной проблемой.
Многочисленные исследования посвящены изучению активности тубулоинтерстициального воспаления и фиброза с помощью биологических маркеров мочи [Кучеренко А.Г., Паунова С.С., Смирнов И.Е.и соавт., 2004; Хворостов И.Н., 2006; Морозова О.Л., 2010; Мамбетова А.М., Жетищев Р.А., Шабалова Н.Н., 2011; Лакомова Д.Ю., 2011; Picard N., Baum O. et al., 2008], однако не описан характер изменения данных биомаркеров у детей с ВНМУ.
Известно, что исходное функциональное состояние мочеточника определяет тяжесть нарушений уродинамики, влияет на результаты лечения [Ростовская В.В., 1995; Демидов А.А., 1997; Сабирзянова З.Р., 2004]. Локальные структурные изменения стенки мочеточника и уретеровезикального сегмента при мегауретере характеризуются гиперплазией и дисплазией соединительной ткани [Кудрявцев Ю.В., 2004; Леонова Л.В., 2009], однако отсутствуют работы по изучению системных проявлений дисплазии соединительной ткани у детей с ВНМУ.
Таким образом, оценка тяжести патологических изменений МВС у детей с ВНМУ на основании результатов неинвазивных методов диагностики с целью формирования дифференцированного подхода к выбору лечебной тактики являются актуальной задачей.
Цель исследования.
Разработка критериев оценки тяжести поражения мочевыделительной системы на основании результатов ультразвукового, рентгенологического и биохимического исследований для оптимизации диагностики и повышения эффективности лечения врожденного нерефлюксирующего мегауретера у детей.
Задачи исследования.
1. Определить тяжесть поражения МВС у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника на основании стандартного урологического обследования.
2. Оценить структурно-функциональное состояние почек и тяжесть уродинамических нарушений у детей с ВНМУ в зависимости от степени фенотипических и биохимических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).
3. Разработать критерии оценки тяжести патологических изменений МВС у детей с ВНМУ на основании результатов неинвазивного исследования биологических маркеров воспаления (IL-1в, MCP-1, TNF-б), фиброгенеза (MMP-9, MCP-1) и ангиогенеза (VEGF) мочи.
4. Составить алгоритм выбора лечебной тактики у детей с ВНМУ с использованием разработанных критериев оценки тяжести поражения МВС.
Научная новизна
Впервые определены ультразвуковые и рентгенологические критерии оценки тяжести поражения МВС у детей с ВНМУ. Установлены рентгенанатомические особенности мегауретеров с различной сократительной функцией.
Впервые изучены фенотипические и биохимические проявления НДСТ у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Установлена взаимосвязь степени НДСТ с тяжестью уродинамических нарушений и морфологическими признаками обструкции уретеровезикального сегмента.
Впервые проведена оценка диагностической значимости биомаркеров воспаления (IL-1в, MCP-1, TNF-б), фиброгенеза (MMP-9, MCP-1) и ангиогенеза (VEGF) мочи у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Установлено, что определение уровней IL-1в и MMP-9 в моче обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики активности пиелонефрита, а VEGF - для оценки ишемии почечной паренхимы.
Впервые предложен интегративный критерий оценки тяжести поражения МВС на основании результатов неинвазивного исследования биомаркеров мочи «биохимический индекс уродинамической обструкции» (БИУО).
Практическая значимость.
Предложен объективный показатель оценки степени дилатации мочевых путей у детей с ВНМУ - рентгенологический мочеточниковый индекс (МИ), по значению которого можно судить о состоянии сократительной функции мочеточника.
На основании параметров цветового допплеровского картирования (ЦДК) предложена балльная система оценки «степени гемодинамических нарушений» у детей с ВНМУ.
Разработан клинический алгоритм выбора лечебной тактики у детей с ВНМУ с использованием интегративных критериев оценки тяжести поражения МВС (рентгенологического мочеточникового индекса и биохимического индекса уродинамической обструкции).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Оценка тяжести уродинамических нарушений у детей с ВНМУ на основании стандартного урологического обследования может быть проведена путем исследования сократительной функции мочеточника методом ультразвуковой уретеропиелометрии и расчета мочеточникового индекса.
2. У детей с фенотипическими и биохимическими проявлениями тяжелой степени НДСТ чаще отмечаются нарушения уродинамики органического характера и морфологические признаки обструкции уретеровезикального сегмента.
3. Неинвазивная диагностика тяжести поражения МВС у детей с ВНМУ возможна с использованием биомаркеров мочи: IL-1в и MMP-9 для оценки активности пиелонефрита, VEGF - для диагностики ишемического повреждения почечной паренхимы.
4. Выбор лечебной тактики у пациентов с ВНМУ основан на объективной оценке тяжести поражения МВС и может осуществляться с помощью предложенного алгоритма.
Апробация работы
Диссертация выполнена на базе кафедры хирургии детского возраста (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Д.А. Морозов) ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России (ректор - д.м.н. В.М. Попков), НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ (директор - д.м.н., профессор Д.А. Морозов).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
- IX-X-м Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г.Москва, 2010; 2011 - работа удостоена диплома 1 степени в конкурсе молодых ученых);
- II-м Съезде детских урологов-андрологов России (г.Москва, 2011);
- VШ-й научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (г.Казань, 2011);
- 2-м Мировом Конгрессе по Консенсусу в педиатрии и детскому здоровью, (г.Москва, 2012);
- 13-м Конгрессе Европейской ассоциации детских хирургов и 59 Конгрессе Британской ассоциации детских хирургов (Италия, г.Рим, 2012).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы детского урологического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России и нефрологического отделения ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница».
Основные аспекты работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий на методических циклах усовершенствования врачей по специальности «детская урология-андрология» ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.
Публикации.
По результатам исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 статей (2 в сборниках научных трудов, 3 в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской федерации).
1. Клиническая характеристика больных и методы исследования
Основу работы составил анализ результатов обследования и лечения 70 детей с ВНМУ (53 - с односторонним мегауретером, 11 - с двусторонним мегауретером, 3 - с двусторонним мегауретером в составе симптомокомплекса клапанов задней уретры и 3 - с мегауретером единственной почки) в возрасте от 1 мес до 11 лет (Me=8 мес; LQ=2 мес; UQ=2 года). Дети до 2 лет включительно составили 81% обследованных, большинство были мальчики (79%).
Критериями исключения явились сочетание нерефлюксирующего и рефлюксирующего мегауретера, нарушения уродинамики нижних мочевых путей на фоне миелодисплазии, пузырнозависимый вариант врожденного мегауретера, множественные пороки развития, интеркуррентные формы воспалительного процесса.
Пренатальная диагностика порока развития МВС явилась основным поводом обращения к детскому урологу для 36 обследованных детей с ВНМУ (54%). Непрерывно-рецидивирующее течение пиелонефрита на догоспитальном этапе отмечено в 22% случаев.
Стандартный комплекс урологического обследования включал в себя сбор жалоб и анамнеза, клинический осмотр, проведение лабораторных исследований крови и мочи, ультразвуковые исследования почек и мочевого пузыря с допплерографией, рентгенологические исследования (экскреторная урография, компьютерная томография органов забрюшинного пространства с контрастным усилением, микционная цистоуретрография), диагностическую цистоскопию по показаниям.
Диагностика нарушений уродинамики нижних мочевых путей проводилась путем клинической оценки мочеиспускания с использованием квалиметрических таблиц [Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е., 2001]. Признаки нарушения функции мочевого пузыря выявлены у 14 детей (21%), среди них симптомы гиперактивного мочевого пузыря у 7 (10,5%), гипорефлекторного мочевого пузыря у 4 (6%), энурез у 3 (4,5%). Количество остаточной мочи, определенное методом УЗИ, превышало норму у 10 пациентов (15%). Пузырнозависимый вариант ВНМУ диагностировали с помощью трехсуточной пробы с «отключением» мочевого пузыря путем постановки уретрального катетера Фоллея.
Дифференциация вариантов ВНМУ проводилась в соответствии с характером сократительной функции мочеточника. Исследование сократительной функции (ультразвуковая уретеропиелометрия с диуретической стимуляцией с оценкой частоты сокращения мочеточника в 1 минуту по модифицированной методике Сабирзяновой З.Р., 2004) выполнено 50 пациентам на аппаратах «Simens Sonoline G-40» (Германия) и «Aloka 1700» (Япония).
Степень дилатации мочевых путей оценивали на основании результатов рентгенологического исследования, используя классификацию Лопаткина Н.А., 2004. Повреждение почечной паренхимы по данным рентгенологического исследования диагностировали при уменьшении относительного показателя, представленного в процентном отношении к индивидуальному эталону площади почечной паренхимы, соответствующей четырехкратной площади первого поясничного позвонка [В.Ю.Босин, 1984].
Для оценки почечной гемодинамики проводили цветовое допплеровское картирование (ЦДК) 35 пациентам основной группы (46 почек). Основными диагностическими критериями служили состояние паренхиматозного кровотока, кровотока в подкапсульной зоне, строение сосудистого дерева (четкое дихотомическое деление сосудистого дерева до капсулы почки). Выбор метода качественной оценки гемодинамики (ЦДК) определялся техническими трудностями выполнения импульсно-волновой допплерометрии (ИД) у пациентов раннего возраста, а также отсутствием четких литературных данных об однонаправленных изменениях показателей ИД у детей с ВНМУ [Гуревич А.И., 2006; Кузовлева Г.И., 2009].
Для оценки морфологических признаков структурных нарушений соединительной ткани проводили морфологическое исследование биоптатов дистальных сегментов мочеточников детей, оперированных по поводу обструктивного мегауретера. Оценивали степень гиперплазии соединительной ткани в подслизистом и мышечном слоях стенки мочеточника при окраске пикрофуксиновой смесью по Ван-Гизон.
Статистический анализ данных с использованием непараметрических методов проведен с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Office Exel (Microsoft Corporation), Statistica for Windows v10.0 (StatSoft) и SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc.).
Специальные методы исследования.
Клиническая и биохимическая диагностика недифференцированной дисплазии соединительной ткани проводилась путем составления карт фенотипа и определения экскреции метаболитов соединительной ткани (оксипролин и суммарная фракция гликизоаминогликанов) в суточной пробе мочи.
Фенотипическую степень НДСТ устанавливали с использованием принятой в отечественной педиатрической практике шкалы Милковской-Димитровой Т. (1987) в модификации Фоминой Л.Н. (2001).
Биохимическое исследование экскреции ОП и ГАГ на базе генетической лаборатории ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница» с использованием методов J. Bergman в модификации Краснопольской К.Д. (для ОП) и Косягина Д.П. в модификации Краснопольской К.Д. (для ГАГ) [Краснопольская, К.Д., 1982; Косягин Д.В., 1989] проведено 50 детям с врожденным нерефлюксирующим мегауретером и 20 практически здоровым детям в возрасте до 1 года, которые составили контрольную группу для данного возрастного периода.