Фармакотерапия ГЭРБ
Согласно рекомендациям по лечению ГЭРБ как российской, так и американской гастроэнтерологических ассоциаций, препаратами выбора на сегодняшний день являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) благодаря их эффективному контролю над симптомами ГЭРБ и положительному влиянию на морфологические изменения [16, 49-51].
Однако на практике большинству больных ГЭРБ, страдающих ожирением, недостаточно стандартных курсов терапии ИПП (при неэрозивной форме ГЭРБ курс лечения составляет 4 недели, в случае эрозивного эзофагита - 8). Общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ, выражающаяся частичным или полным сохранением имеющихся симптомов на фоне приема стандартных доз ИПП, составляет 10%, а при наличии избыточного веса эта цифра может достигать 40% [52, 53]. Только 32% пациентов, в т.ч. с ожирением, принимают ИПП однократно, остальные - 2 и более раз в день, т.к. эффекта от однократного приема зачастую бывает недостаточно [54]. При этом немалая доля коморбидных больных ГЭРБ с ожирением остается рефрактерной к лечению ИПП, что указывает на необходимость принимать во внимание и другие (помимо воздействия соляной кислоты) факторы патогенеза ГЭРБ [55].
Основными причинами неэффективности кислотосупрессивной фармакотерапии для больных избыточным весом являются [4, 6]:
· частые дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы, определяющие слабокислый, нейтральный либо даже слабощелочной характер рефлюктата;
· замедление желудочного транзита;
· нарушения анатомической конфигурации в области эзофагогастрального перехода;
· наличие гиперсенситивного пищевода;
· в ряде случаев низкий комплаенс (приверженность пациентов лечению имеет обратную зависимость от частоты сохраняющихся симптомов).
Резистентность к стандартным схемам антисекреторных препаратов зачастую объясняется вышеуказанными патогенетическими механизмами развития ГЭРБ на фоне ожирения, что требует увеличения продолжительности курса лечения и/или дозировок препаратов для достижения и поддержания долгосрочной ремиссии. Это в свою очередь повышает риск нежелательных явлений на фоне кислотосупрессивной терапии, таких как прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка (особенно при наличии инфекции Н. pylori), ахлоргидрия, избыточный бактериальный рост, гипокальциемия, остеопороз и др.
Частое присутствие компонентов желчи в рефлюктате у больных ГЭРБ, страдающих ожирением, требует коррекции общепринятых схем лечения с добавлением к средствам подавления кислотопродукции препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). При этом назначение ИПП обеспечивает защиту слизистой оболочки пищевода от повреждающего воздействия соляной кислоты, а также уменьшение общего объема рефлюктата, а эффект УДХК направлен на связывание гидрофобных желчных кислот, что также обеспечивает цитопротективный эффект и предотвращает запускаемый ими апоптоз эпителиоцитов [56]. Такая комплексная защита позволяет добиваться регресса клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода [31].
Фармакотерапия ожирения
Лекарственная терапия ожирения назначается для повышения эффективности немедикаментозных методов лечения (рациональное питание, физические нагрузки), предотвращения рецидивов, улучшения метаболических показателей, а также повышения приверженности пациентов лечению. Показанием к медикаментозной терапии является снижение массы тела менее чем на 5% от исходного веса в течение 3 месяцев после начала немедикаментозных мероприятий [57].
Согласно рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), для лечения ожирения могут использоваться препараты, которые в клинических исследованиях в течение года обеспечили снижение веса не менее чем у 35% пациентов, как минимум на 5% более выраженное по сравнению с плацебо. Желательно также, чтобы препарат имел минимальное количество побочных эффектов и обладал благоприятным метаболическим профилем [13].
Одобренные FDA препараты для лечения ожирения можно разделить на 2 группы: для длительного применения и для краткосрочной терапии. К первой группе относятся орлистат, лираглутид, а также комбинации фентермин/топирамат и налтрексон/бупропион. Во вторую группу входят диэтилпропион, фентермин, бензфетамин. В России на сегодняшний день зарегистрированы орлистат и лираглутид, а также могут использоваться метформин (для лечения пациентов с ожирением с сопутствующим нарушением углеводного обмена), флуоксетин (при сочетании ожирения и депрессивных расстройств), бупропион (у пациентов с ожирением и никотиновой зависимостью) и топирамат (противоэпилептический препарат для лечения ожирения у пациентов с биполярными расстройствами).
Орлистрат -- препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами. Его способность к снижению веса основана на инактивации липазы в тонком кишечнике, что в дальнейшем препятствует расщеплению и всасыванию примерно 30% потребляемых жиров. Возникающее в результате снижение энергопотребления способствует редукции массы тела. По данным систематического обзора, средняя потеря веса при приеме орлистрата составила 8,8 кг (по сравнению с плацебо - 5,8 кг). При этом снижение массы тела более чем на 5% отмечено у 75% больных [58]. Среди побочных эффектов орлистрата следует отметить учащение дефекаций, жирный стул, маслянистые выделения из заднего прохода. Однако при коррекции рациона (потреблении жира менее 30% от общей суточной калорийности) такого рода нежелательных явлений можно избежать [58, 59].
Наибольшего внимания заслуживает лираглутид, который является аналогом человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и имеет 97% аминокислотной гомологичности эндогенному человеческому ГПП-1, что улучшает переносимость препарата, а также снижает риск побочных явлений. Изначально лираглутид был утвержден в качестве сахароснижающего препарата, а затем в 2015 г. он получил одобрение FDA как препарат для лечения ожирения у взрослых. Он обеспечивает снижение веса пациента за счет уменьшения потребления пищи, поскольку снижает аппетит и ослабляет чувство голода [58]. В крупном многоцентровом исследовании эффективности ежедневного применения лираглутида, в котором проводилось наблюдение за 564 пациентами в течение 20 недель, было показано, что его использование в суточных дозировках 1,2; 1,8; 2,4 и 3,0 мг позволяет добиваться снижения веса на 4,8; 5,5; 6,3 и 7,2 кг соответственно. Эти результаты были достоверно выше по сравнению с группой пациентов, принимавших орлистрат в дозировке 360 мг/ сут (4,1 кг) и плацебо (2,8 кг). На фоне приема лираглутида во всех дозировках отмечалось снижение артериального давления и редуцировались проявления преддиабета (84-96% пациентов). Из нежелательных явлений отмечены тошнота и рвота, которые имели кратковременный преходящий характер и редко приводили к прекращению лечения [60].
Метформин представляет большой интерес для терапии ожирения при нарушениях углеводного обмена, т.к. он снижает аппетит и замедляет всасывание углеводов из пищеварительного тракта, что в свою очередь сопровождается уменьшением запасов висцерального жира и стабилизацией массы тела.
При наличии у пациентов с ожирением депрессивных расстройств препаратами выбора могут быть флуоксетин и бупропион. Флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) исследовался как препарат для лечения ожирения, однако рецидивы набора веса во втором полугодии терапии привели к прекращению его тестирования как средства монотерапии ожирения.
При изучении действия бупропиона (селективного ингибитора обратного захвата норадреналина и дофамина) помимо основного антидепрессивного эффекта в клинических исследованиях выявлены также дополнительные свойства. В частности, его используют при лечении никотиновой зависимости и, кроме того, при приеме бупропиона в дозе 400 мг/сут было отмечено снижение массы тела пациентов до 7,2%. Однако бупропион не рекомендован для лечения ожирения, если оно не ассоциировано с необходимостью отказа от курения и/или лечения депрессии.
Топирамат - препарат с противоэпидемической активностью, при назначении которого дополнительно отмечалась потеря веса до 7,3% от исходного уровня. На сегодняшний день топирамат применяется для лечения коморбидных пациентов с ожирением и биполярными расстройствами. За рубежом бупропион и топирамат входят в состав комбинированных препаратов для лечения ожирения: налтрексон/бупропион и фентермин/ топирамат, однако данные комбинации не зарегистрированы в РФ [58, 59].
Препараты краткосрочного действия объединены в одну группу, т.к. имеют те же эффекты, что и норадреналин, приводя к снижению массы тела в основном за счет подавления аппетита. Они обладают симпатомиметическим эффектом, который может проявляться возбуждением, нарушением сна, нервозностью, а также сухостью во рту. Кроме того, симпатомиметики вызывают тахикардию и артериальную гипертензию, поэтому пациентам из группы риска по сердечно-сосудистым заболеваниям эти лекарственные средства следует назначать с большой осторожностью. К препаратам данной группы часто развивается толерантность, также они могут вызывать психическую и физическую зависимость. Вследствие этого симпатомиметические препараты рекомендованы к применению для лечения ожирения только короткими курсами [58].
К сожалению, несмотря на большие успехи в изучении патогенеза ожирения, в мире до сих пор не разработаны принципиально новые эффективные препараты для лечения этого заболевания. В качестве будущих подходов интересными кажутся комбинации препаратов для коррекции веса и сахароснижающих препаратов с эффектами снижения массы тела (метформин). Кроме того, при лечении пациентов с ожирением необходимы совместные усилия врачей разных специальностей, в т.ч. клинических психологов - для коррекции нарушений ПП.
Заключение
В основе патогенетических механизмов развития ГЭРБ лежит несоответствие между силой факторов агрессии желудочного и/или дуоденального рефлюктата и эффективностью факторов защиты пищевода. Наиболее часто к снижению функции антирефлюксного барьера приводят наличие ГПОД, снижение тонуса НПС, учащение СРНПС.
Основными патогенетическими механизмами, индуцирующими возникновение ГЭРБ у лиц с избыточной массой тела, являются высокое внутрибрюшное давление, повышенный желудочно-пищеводный градиент, низкое давление в области НПС. Кроме того, немаловажная роль отводится нейрогуморальным факторам (лептин и грелин).
Неадекватное ПП приводит не только к повышению массы тела, но и к возникновению, усилению и увеличению частоты симптомов ГЭРБ. Структура нарушений ПП сложна и требует комплексных исследований с участием клинических психологов в процессе проведения диагностики и при назначении лечения пациентам с избыточной массой тела и ожирением. Это обусловлено высокой распространенностью расстройств ПП среди пациентов с ожирением и частым их сочетанием с другими психологическими нарушениями, в т.ч. тревожно-депрессивного характера.
Литература
1. El-Serag H.B., Sweets., Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014;63(6):871-80.
2. The World Health Organization MONICA Project (monitoring trends and determinants in cardiovascular disease): a major international collaboration. WHO MONICA Project Principal Investigators. J. Clin. Epidemiol. 1988;41(2):W5-14.
3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ). Терапевтический архив. 2О11;83<1):45-50.
4. Маев И.В., Юренев Т.П., Бурков С.Т. Многоликая ГЭРБ: проблемы и решения. М., 2015. 386 с.