Клинические и патогенетические параллели гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ожирения
Г.Л. Юренев, Е.М. Миронова, Д.Н. Андреев, Т.В. Юренева-Тхоржевская
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, Москва
Представлены клинико-патогенетические особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при сопутствующем ожирении. При абдоминальном ожирении важную роль играют нейрогуморальные факторы, включая пептидные гормоны лептин и грелин. Развитие ГЭРБ при ожирении опосредуется рядом патофизиологических механизмов, таких как высокое внутрибрюшное давление и повышенный желудочно-пищеводный градиент, гипотония нижнего пищеводного сфинктера и увеличение частоты его спонтанных расслаблений. Кроме того, при ожирении чаще, чем в общей популяции, встречаются грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Патологические формы пищевого поведения оказывают влияние не только на рост избыточной массы тела, но и на формирование симптомов ГЭРБ. Лечение коморбидных пациентов с ГЭРБ и ожирением требует проведения терапии обоих заболеваний. Рассматриваются возможные причины рефрактерности таких больных к кислотосупрессивной терапии и возможные пути ее преодоления.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ожирение, коморбидность, лептин, грелин, пищевое поведение
Clinical and pathogenetic features of gastroesophageal reflux disease (GERD) with concomitant obesity are presented. In abdominal obesity, an important role is played by neurohumoral factors, including peptide hormones leptin and ghrelin. The development of GERD in obesity is mediated by a number of pathophysiological mechanisms, such as high intra-abdominal pressure and increased gastroesophageal gradient, hypotension of the lower esophageal sphincter, and increased frequency of its spontaneous relaxation. In addition, a hiatal hernia occurs more often in obesity than in the general population. Pathological forms of eating behavior cause not only the growth of body weight, but also the formation of GERD symptoms. Treatment of comorbid patients with GERD and obesity requires the therapy of both diseases. Such patients may have low sensitivity to acid-suppressive therapy. Possible reasons of this phenomenon and ways to overcoming refractoriness are considered.
Keywords: gastroesophageal reflux disease, obesity, comorbidity, leptin, ghrelin, eating behavior
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
За последние десятилетия ГЭРБ вышла на одно из первых мест по распространенности среди хронических заболеваний органов пищеварения [1]. Развитие данного заболевания обусловлено нарушениями моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, что обусловливает регулярные забросы в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, повреждающего слизистую оболочку дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.
ГЭРБ относится к числу наиболее часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний. Согласно систематическому обзору Н. El-Serag и соавт., распространенность ГЭРБ в Северной Америке составляет 18,1-27,8%; в Европе - 8,8-25,9%; в Восточной Азии - 2,5-7,8%; на Среднем Востоке - 8,7-33,1%; в Австралии - 11,6%; в Южной Америке -23,0%. Заболеваемость ГЭРБ в странах Западной Европы и Северной Америки составляет около 5 случаев на 1000 человек в год [1].
Российские исследования, в т.ч. проведенные в рамках программы ВОЗ MONICA, продемонстрировали эпидемиологические показатели, сопоставимые с приведенными выше зарубежными данными. В Москве, по данным эпидемиологического исследования МЭГРЕ, распространенность ГЭРБ составила 23,6%, а в России - 13,3% [2, 3].
В основе патогенетических механизмов развития ГЭРБ лежит несоответствие между силой факторов агрессии желудочного и/или дуоденального рефлюксата и эффективностью факторов защиты пищевода.
Факторы агрессии: в желудочном содержимом - соляная кислота и пепсин; в дуоденальном содержимом (при дуоденогастроэзофагеальных рефлюксах) -- желчь, панкреатические ферменты и лизолецитин (лизофосфатидилхолин).
Для предупреждения повреждения слизистой оболочки пищевода имеются следующие защитные механизмы [4, 5]:
· антирефлюксная барьерная функция нижнего пищеводного сфинктера (НПС);
· клиренс пишевода:
- химический - бикарбонаты слюны, секрет слизистых желез пищевода;
- механический (объемный) - тонус гладкой мускулатуры пищевода и его перистальтика;
· своевременная эвакуация желудочного и дуоденального содержимого;
· физиологический контроль над кислотопродуцирующей функцией желудка.
Клиренс пищевода обеспечивается глотанием слюны, приемом пищи и жидкости, выделением секрета железами подслизистой оболочки пищевода, нормальной его перистальтикой и силой тяжести. Нарушение этих механизмов ведет к увеличению продолжительности контакта (экспозиции) факторов агрессии желудочного и/или дуоденального содержимого со слизистой оболочкой пищевода, что способствует развитию ГЭРБ [4-7].
Наиболее часто к снижению функции антирефлюксного барьера приводят следующие причины [4, 6]:
· грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД);
· снижение давления (тонуса) НПС;
· учащение спонтанных (преходящих) релаксаций НПС (СРНПС).
ГПОД характеризуются смещением в грудную полость (заднее средостение) абдоминального отдела пищевода, кардии или даже дна желудка. При этом происходит смещение НПС в проксимальном направлении, что ведет к снижению его давления и учащению СРНПС, предрасполагая к развитию ГЭРБ. По данным разных авторов, ГПОД выявляется у 54-94% пациентов с ГЭРБ [4, 7].
Именно НПС отводится основная роль в механизме закрытия кардии, препятствующем забросу содержимого желудка в пищевод. Данное анатомическое образование имеет собственную вегетативную иннервацию. Его расслабление опосредуется блуждающим нервом, а повышение тонуса - симпатической импульсацией [4-6]. Состояние покоя пищевода характеризуется тонической констрикцией его мышечных волокон, поэтому у здорового человека большую часть времени пищевод закрыт, при этом в НПС создается давление от 10 до 30 мм рт.ст. (в зависимости от фазы дыхания). Минимальное давление в НПС определяется сразу после приема пищи, максимальное - ночью. Во время глотательных движений тонус мышц НПС снижается, и после прохождения пищи в желудок просвет нижней части пищевода закрывается. При ГЭРБ имеет место гипотония и даже атония НПС, давление в нем редко достигает 10 мм рт.ст. [4-7].
Развитию гипотонии НПС способствуют следующие факторы [6, 7]:
· употребление продуктов и лекарственных препаратов, содержащих кофеин (кофе, чай, кока-кола, цитрамон, кофетамин и др.) либо перечную мяту;
· прием медикаментов, снижающих тонус НПС (седативные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, средства для лечения паркинсонизма, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты б-адренорецепторов, агонисты в-адренорецепторов, антихолинергические средства, простагландины, миотропные спазмолитики, теофиллин, прогестерон);
· поражение блуждающего нерва, в т.ч. при автономной нейропатии у больных сахарным диабетом;
· курение табака (за счет воздействия никотина);
· употребление алкоголя (не только снижает тонус НПС, но и повреждает слизистую оболочку пищевода и сам сфинктер);
· беременность.
Однако даже в отсутствие этих факторов причиной 50-80% эпизодов патологических рефлюксов у пациентов с ГЭРБ могут быть СРНПС, причем их длительность и частота пропорциональны тяжести возникающего эзофагита. Во время СРНПС барьер между желудком и пищеводом ослабевает на короткий период, от 3 до 30 секунд (в среднем 10-15 секунд) [4, 6, 7]. Патофизиологические механизмы возникновения СРНПС не до конца расшифрованы, определенную роль в этом процессе отводят постпрандиальному растяжению желудка. СРНПС могут быть ответом на незаконченное глотание, вздутие живота, поэтому рефлюксные эпизоды часто возникают после приема пищи. СРНПС могут быть связаны с глотанием, что опосредуется нарушенной перистальтикой пищевода. К учащению эпизодов СРНПС приводят дискинезия пищевода, торопливая, быстрая и обильная еда с проглатыванием большого количества воздуха, повышающего внутрижелудочное давление до значений, превышающих давление в НПС, что ведет к забросу содержимого желудка в пищевод. К другим факторам риска относятся метеоризм, гастропарез, гастростаз и дуоденостаз любой этиологии. Способствуют СРНПС избыток в рационе жирного мяса, тугоплавких жиров, жареных блюд, мучных изделий и острых приправ, употребление газированных напитков. Эти факторы являются причиной длительной задержки пищевого комка в желудке, повышения внутрибрюшного давления и гастроэзофагеального градиента [4].
Гастроэзофагеальные рефлюксы у здоровых людей могут иметь место после приема пищи (постпрандиально), реже между приемами пищи (интерпрандиально) и совсем редко в ночное время, при горизонтальном положении тела. Причем в этих случаях снижение уровня рН в пищеводе до значений ниже 4,0 длится не более 5% общего времени рН-мониторирования пищевода [4, 6].
пищевой рефлюкс лекарственный ожирение
Ожирение
Ожирение в настоящее время становится все более значимой медицинской и социальной проблемой в развитых странах, приобретая характер неинфекционной эпидемии. В России около 30% населения имеют избыточную массу тела или ожирение, а в ряде стран данный показатель достигает 50% [8]. Считается, что наличие ожирения сокращает продолжительность жизни в среднем на 5 лет и является доказанным фактором риска таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, онкопатология различной локализации [9]. Заболевания желудочно-кишечного тракта при ожирении часто проявляются патологическими процессами в области пищевода, включая ГЭРБ (до 72% больных), гепато-билиарной системы (64%) и толстой кишки (74%) [10, 11]. В большинстве случаев ожирение имеет экзогенно-конституциональный характер, т.е. развивается в результате несоответствия между поступлением энергии в организм и ее расходом в обменных процессах, и лишь 5% больных страдают вторичным ожирением, возникающим вследствие генетических аномалий, эндокринных заболеваний, нейроинфекций, травм или опухолей мозга [12]. Помимо снижения продолжительности жизни ожирение приводит к значительным экономическим затратам. По данным Всемирной организации здравоохранения, на лечение ожирения и ассоциированных с ним соматических заболеваний приходится 8-10% всех расходов на здравоохранение в развитых странах [13].
В последние годы в патогенезе абдоминального ожирения большое значение придается регуляторным нейрогормональным факторам. Как известно, ключевая роль в регуляции чувства голода и насыщения и как следствие - изменения массы тела принадлежит гипоталамусу [14]. Гормоны (грелин, лептин) оказывают воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему. Кроме того, нарушение синтеза этих веществ приводит к сбою регуляции пищевого поведения (ПП) и, следовательно, увеличению веса [15]. Лептин секретируется адипоцитами и клетками желудка, обладает митогенными свойствами и способен индуцировать пролиферацию клеток, в т.ч. и неопластические процессы пищевода [16, 17]. Механизм его действия основан на передаче в гипоталамус информации о состоянии жирового обмена и массе тела. Воздействуя на специфические рецепторы, располагающиеся в гипоталамической области, лептин инициирует нервные импульсы, направленные к участкам головного мозга, отвечающим за регуляцию аппетита. Так, в светлое время суток лептин ограничивает прием пищи путем подавления медиаторов, стимулирующих аппетит (гамма-аминомасляной кислоты, агути-подобного пептида), и повышения синтеза анорексигенных пептидов, (а-меланоцитостимулирующего гормона [а-МСГ], кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта). Лептин также часто называют гормоном насыщения, т.к. считается, что он блокирует синтез и высвобождение нейропептида Y в гипоталамусе, вызывающего чувство голода. Первичная недостаточность лептина у человека приводит к развитию тяжелой формы ожирения [18-20].
Грелин - это пептид, секретирующийся клетками легких, почек, тонкого кишечника, а также некоторых отделов головного мозга, например гипоталамуса. В противоположность лептину грелин называют циркулирующим гормоном голода, т.к. он способствует повышению аппетита, увеличению количества потребляемой пищи и вследствие этого - росту объема жировой ткани. Воздействуя на гипоталамическом уровне, грелин является участником многоступенчатого процесса регуляции энергетического обмена [18, 21]. Помимо прочего он влияет на процессы энергопотребления, непосредственно участвуя в механизмах энергообмена -- синтезе АТФ, накоплении жировой массы и гликогена, а также путем коррекции сигналов голода [18, 22, 23]. Уровень грелина в плазме крови у лиц, страдающих ожирением, ниже, чем у людей с нормальным весом [22, 23]. В.О. Yildiz и соавт. в своем исследовании установили, что уровень грелина меняется в течение суток и снижается в дневное время у здоровых людей с нормальным весом. При этом у лиц, страдающих ожирением, подобной закономерности отмечено не было, т.е. уровень грелина практически не изменяется в течение суток. Имеются данные, согласно которым к ожирению может приводить малая продолжительность сна, поскольку это ведет к гормональным изменениям, повышающим аппетит: увеличению выработки грелина и снижению продукции лептина [23, 24].
В процессе изучения характера секреции лептина, грелина и нейропептида-Y было отмечено существование механизмов по типу обратной связи, регулирующих взаимодействие этих пептидов, а также определена последовательность изменений в нейроэндокринной цепи, происходящих на всем протяжении приема пищи [24-26]. Кроме того, лептин сдерживает секрецию грелина в желудке и блокирует его центральные орексигенные эффекты [25, 26].
Важнейшим условием возникновения желания приема пищи в ночные часы является отмена сдерживающего влияния лептина на структуры ЦНС, регулирующие аппетит. В норме секреция лептина адипоцитами повышается с наступлением темноты и снижается в светлое время суток (в среднем с 5 до 19 часов), что ведет к ряду последующих нейроэндокринных преобразований. А именно в ночные часы происходит снижение синтеза нейропептида-Y в дугообразном ядре гипоталамуса и истощение его запасов в паравентрикулярных ядрах, а также увеличение поступления в паравентрикулярные ядра анорексантов (б-МСГ и кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта), обеспечивающих сдерживающее влияние на аппетит; для дневных часов характерны прямо противоположные процессы [27].